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本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：武月??，題圖來自：AI生成

2024年，默沙東K藥以294.82億美元銷售額超越司美格魯肽的292.96億美元。在"藥王"地位下，暗流正悄然涌動。

面對專利臨近 expiration，默沙東已就布局"組合拳"。除了擴展適應(yīng)癥和聯(lián)合方案，皮下注射劑型也被視為重要的關(guān)鍵布局之一。K藥化合物專利將在2028年失效，因此迫切需要通過皮下制劑實現(xiàn)藥物迭代。

2023年11月19日，默沙東公布了一項關(guān)鍵性三期試驗結(jié)果，顯示其新藥MK-3475A在治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌方面，療效不劣于靜脈注射。且給藥時間縮短至2-3分鐘，顯著提升了患者的依從性。

默沙東已提交上市申請。此前，其表示該研究試驗結(jié)果可能將支持所有實體瘤適應(yīng)癥的擴展。這對于K藥來說，不僅可能提升銷售額，還有可能延長其專利保護期。

然而，這場"續(xù)命"計劃遭遇了強大的阻力。透明質(zhì)酸酶技術(shù)的主導(dǎo)方Halozyme以專利侵權(quán)為由發(fā)起訴訟，要求默沙東支付3%-7%的特許權(quán)使用費，否則將申請禁令阻止其銷售皮下制劑。

在此之前，O藥的皮下注射劑型已經(jīng)在FDA獲得批準(zhǔn)，用于所有已批準(zhǔn)適應(yīng)癥，成為首個獲批的皮下注射PD-1單抗藥物。

OK之戰(zhàn)再次打響。

這一次，K藥能否再次上演"后發(fā)先至"的奇跡，或許就要看這場專利糾紛的 outcome 了。

一、為什么要卷皮下劑型

答案很簡單。

對于患者而言，皮下注射可顯著提升依從性。在安全性及有效性與靜脈注射制劑相近的條件下，皮下注射可大幅縮短藥物注射時間，從傳統(tǒng)的30-90分鐘縮短至2-3分鐘，甚至可在家完成注射，無需 hospital setting。

從藥企的角度來看，開發(fā)皮下注射劑型可能有助于延長藥物專利期限。例如，羅氏醫(yī)藥采取這一策略，推出了利妥昔單抗的皮下制劑利妥昔Hycela，并將該產(chǎn)品的專利保護期延長至2030年。此外，曲妥珠單抗的皮下注射劑Herceptin Hylecta和曲妥珠聯(lián)合帕妥珠單抗的皮下組合劑Phesgo也取得了不錯的市場表現(xiàn)。

從歷史發(fā)展來看，PD-1藥物從靜脈注射向皮下注射轉(zhuǎn)移是必然的趨勢。隨著K藥和O藥專利到期日臨近，默沙東和BMS等企業(yè)必然采取各種措施保住全球市場的主導(dǎo)地位。

在2021年，康寧杰瑞的皮下注射PD-L1藥物恩沃利單抗在國內(nèi)獲得批準(zhǔn)并上市，盡管該產(chǎn)品具有依從性和先發(fā)優(yōu)勢，但其商業(yè)化表現(xiàn)平平。截至2024年上半年，該產(chǎn)品的銷售收入僅為9060萬元，同比下降22.54%。

從適應(yīng)癥數(shù)量和商業(yè)化能力來看，康寧杰瑞與跨國藥企相比仍有明顯差距。而在跨國藥企陣營中，羅氏醫(yī)藥的阿替利珠單抗已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于皮下注射。2024年底，O藥也將成為全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗。

在被K藥壓制的多年后，BMS在皮下注射劑型的開發(fā)上終于反超了K藥一個身位。

此外，包括恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、君實生物等PD-(L)1相關(guān)企業(yè)也在積極布局皮下注射劑型。從這一趨勢來看，全球范圍內(nèi)PD-1皮下注射劑型的競爭正日趨激烈，未來這一領(lǐng)域無疑將面臨白熱化的競爭。

在這種競爭背景下，時間窗口的重要性不言而喻。不幸的是，K藥的皮下注射劑型在上市申請的關(guān)鍵階段，卻被美國的Halozyme公司發(fā)起專利訴訟。

二、K藥被狙擊

在PD-1生物類似藥的專利布局上，沒有人能比BMS和小野制藥更占優(yōu)勢。即使是默沙東，經(jīng)過一番波折后也只能妥協(xié)，放棄獨占，轉(zhuǎn)而要求提成分成。

但在皮下注射劑型領(lǐng)域，卻出現(xiàn)了其他變數(shù)。

這是從透明質(zhì)酸酶這一關(guān)鍵物質(zhì)的開發(fā)歷程談起的。

在皮下注射制劑的研發(fā)過程中，最大的挑戰(zhàn)來自于藥物注射量的限制，需要綜合考慮注射速度、注射部位以及患者的敏感性（如疼痛反應(yīng)）等因素。而治療性抗體與透明質(zhì)酸酶的復(fù)方制劑，能夠有效解決這一難題。

簡而言之，透明質(zhì)酸酶不僅能夠顯著提升皮下注射的最大劑量，還能夠通過局部注射的方式對透明質(zhì)酸進行水解，從而降低細(xì)胞間質(zhì)的粘性，實現(xiàn)更加順暢的給藥。

目前已有多種含有透明質(zhì)酸酶的生物制劑獲得批準(zhǔn)進入市場，其中一些藥物通過皮下注射形式加速了銷量的提升，例如達雷妥尤單抗的皮下注射版本。

Halozyme可以被看作是皮下注射領(lǐng)域的“ Watering Company”，他們經(jīng)過20多年的發(fā)展，已經(jīng)與多家大型制藥公司建立了合作關(guān)系，成功推出了包括阿替利珠單抗皮下注射版、達雷妥尤單抗皮下注射版、利妥昔單抗皮下注射版、艾加莫德皮下注射版本以及O藥皮下注射版等在內(nèi)的多個產(chǎn)品。

隨著這些核心產(chǎn)品的成功推出，Halozyme通過特許權(quán)使用費獲得了可觀的收入，營收從2021年的1億美元攀升至2024年的10億美元。

Halozyme和強生的官方數(shù)據(jù)顯示，皮下注射劑型在達雷妥尤單抗的推廣中起到了重要作用。強生在2022年的一場電話會議上表示，在美國和歐洲市場，達雷妥尤單抗從靜脈注射轉(zhuǎn)向皮下注射的轉(zhuǎn)化率分別為85%和80%。

但默沙東采取了不同的戰(zhàn)略。與大多數(shù)采用Halozyme透明質(zhì)酸酶合作的公司不同，默沙東在2020年與一家韓國公司Alteogen建立了合作關(guān)系，將后者研發(fā)的重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。

Alteogen的重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4在保留原有特性的同時，進行了多項改進，包括提高酶活性和熱力學(xué)穩(wěn)定性，并采用CHO細(xì)胞進行大規(guī)模生產(chǎn)。這種技術(shù)改進使得K藥的注射方式從傳統(tǒng)的靜脈輸液優(yōu)化為更為便捷的皮下注射，并將注射周期從原來的每3周一次延長至每6周一次。

最近，Halozyme推出了經(jīng)過工程化改造的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。Halozyme稱，這一改良版本的透明質(zhì)酸酶擁有約100項專利，涵蓋了從酶的結(jié)構(gòu)到藥物遞送應(yīng)用等多個方面。此外，Mdase的保護期限在歐洲延長至2032年，在美國則延長至2034年。

最關(guān)鍵的是，Halozyme認(rèn)為，其他開發(fā)改良透明質(zhì)酸酶的公司都將面臨專利被侵權(quán)的風(fēng)險，并已向默沙東提起行政復(fù)議。

又一個棘手的專利，如同O藥PD-1一般的霸道專利。

為此，默沙東已向美國專利商標(biāo)局提出申請，請求對七項Mdase專利進行行政復(fù)議，質(zhì)疑其專利的合理性和覆蓋范圍。該機構(gòu)將在6月前作出是否受理此案的決定。

然而，Halozyme認(rèn)為，此案將無法取得積極進展，因為其專利不會受到默沙東提出的質(zhì)疑影響。

三、三種結(jié)局與一個警示

基于對自己專利的信心，Halozyme提出了和解方案，要求默沙東按照"里程碑+特許權(quán)使用費"模式合作，使用費率區(qū)間為3%-7%。

Halozyme表示，這是一個非常合理的區(qū)間。否則，其將尋求專利訴訟，禁止默沙東銷售皮下注射版K藥。

從Halozyme的角度來看，K藥無疑是一支比達雷妥尤單抗還要搶手的大腿。

按照其2024年的295億美元銷售額計算，即使皮下版本占據(jù)30%的市場份額，Halozyme也可能獲得可觀的分成；若能達到達雷妥尤80%的皮下市場份額，回報將更為豐厚。

因此，這是必須要爭的關(guān)鍵目標(biāo)。并且，其選擇了在皮下注射版本申請上市的時機。

在O藥領(lǐng)先一步的情況下，皮下劑型能否挽救默沙東于危急時刻，將取決于這場專利糾紛的最終走向。

這場博弈可能有三種結(jié)局：

默沙東選擇讓步，答應(yīng)其提出的分成要求，或雙方進一步協(xié)商。對默沙東而言，這將避免市場準(zhǔn)入的風(fēng)險；

默沙東若強硬應(yīng)對，若美國專利商標(biāo)局批準(zhǔn)其專利申請，雙方可能陷入漫長的訴訟拉鋸戰(zhàn)。參考默沙東與BMS的PD-1專利糾紛，耗時多年，這可能會影響K藥皮下制劑的上市；

默沙東成功的情況下，Alteogen的ALT-B4采用差異化序列，且其技術(shù)未見于其專利。若默沙東能證明技術(shù)獨立性，或可打破封鎖。這可能影響K藥皮下制劑的上市節(jié)奏。

藥王的王冠，不僅限于療效表現(xiàn)。

不管結(jié)果如何，K藥的處境再次揭示了創(chuàng)新藥生存法則：適應(yīng)癥拓展是根基，劑型優(yōu)化是護城河，而專利布局則需要更全面的統(tǒng)籌和未雨綢繆。

當(dāng)癌癥治療走向慢性病管理模式，皮下制劑將成為必爭之地。其面臨的挑戰(zhàn)不僅有生物類似藥的沖擊、GLP-1藥物的跨界挑戰(zhàn)，還有后起之秀的正面競爭，這都構(gòu)成了“另類”風(fēng)險：

在技術(shù)卡位戰(zhàn)中，繞開競爭對手可能付出更高的代價。

技術(shù)實力強勁的企業(yè)，無需擔(dān)憂這些困擾。

本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：武月??

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