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本文來自官方賬號：氨基觀察，作者：武月，配圖來源：AI生成

2024年，默沙東K藥以294.82億美元的年銷售額成功反敗為勝，超越司美格魯肽的292.96億美元。在"藥王"地位下，暗流正悄然涌動。

面對專利懸崖這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，默沙東已開始布局多管齊下的應(yīng)對策略。除了擴(kuò)展適應(yīng)癥和聯(lián)合用藥方案，皮下注射劑型也被視為重要的突破口之一。K藥的化合物專利將于2028年失效，因此亟需通過皮下制劑實(shí)現(xiàn)療效的持續(xù)提升。

去年11月19日，默沙東公布了一項(xiàng)關(guān)鍵性三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，MK-3475A用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。該藥物不僅療效不遜于靜脈注射，還大幅縮短給藥時間至2至3分鐘，顯著提升了患者的依從性。

默沙東已向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請。當(dāng)時，其官方聲明稱，該臨床試驗(yàn)或可拓展其適應(yīng)癥至所有實(shí)體瘤類型。這對于K藥而言，不僅將帶來銷售額的增長，還有望延長其專利保護(hù)期。

不過，這場"續(xù)命"計(jì)劃遭遇了強(qiáng)勁的阻力。透明質(zhì)酸酶技術(shù)領(lǐng)域的支配者Halozyme以專利侵權(quán)為由發(fā)起了挑戰(zhàn)，要求默沙東支付3%至7%的特許權(quán)使用費(fèi)，否則將尋求禁令阻止其銷售皮下注射劑型。

與此同時，O藥的皮下注射劑型已在先前獲得FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合透明質(zhì)酸酶用于多種適應(yīng)癥，成為全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗藥物。

此輪戰(zhàn)役再次進(jìn)入膠著狀態(tài)。

這一次，K藥能否再演后發(fā)先至的好戲，將取決于這場專利糾紛的最終結(jié)果。

一、為什么要卷皮下劑型

答案其實(shí)非常簡單。

對于患者而言，這將顯著提高藥物的依從性。在藥物的安全性和靜脈注射劑效基本一致的前提下，皮下注射顯著降低了藥物給藥時間。傳統(tǒng)靜脈注射通常需要30-90分鐘，而皮下注射最快僅需2-3分鐘，甚至可在患者家中完成治療。

對藥企而言，開發(fā)皮下注射劑型可能有助于延長藥物專利的有效期。以羅氏為例，其通過將利妥昔單抗和透明質(zhì)酸酶開發(fā)為組合物（利妥昔Hycela），成功將專利保護(hù)期延長至2030年。此外，曲妥珠單抗的皮下注射劑Herceptin Hylecta以及曲妥珠+帕妥珠的組合劑Phesgo也取得了良好的市場表現(xiàn)。

從歷史發(fā)展的角度來看，PD-1藥物從靜脈注射向皮下注射的轉(zhuǎn)變是必然的。隨著K藥和O藥專利到期日臨近，默沙東和BMS必然會采取各種措施鞏固其在全球市場的主導(dǎo)地位。

盡管康寧杰瑞的皮下注射PD-L1藥物恩沃利單抗在國內(nèi)的上市獲得了成功，但其商業(yè)化表現(xiàn)尚可。2024年上半年，該藥物的銷售收入僅為9060萬元，同比下降22.54%。

在商業(yè)化實(shí)力和適應(yīng)癥數(shù)量方面，康寧杰瑞與跨國藥企相比仍有差距。而跨國藥企中的羅氏已推出了阿替利珠單抗的皮下注射劑型，并計(jì)劃于2024年底上市。BMS在O藥皮下制劑的開發(fā)方面也取得了突破，終于反超了K藥一個身位。

此外，包括恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州和君實(shí)生物等在PD-(L)1相關(guān)藥物研發(fā)方面布局的藥企也在積極拓展皮下制劑領(lǐng)域。從這一趨勢來看，未來全球皮下制劑的競爭無疑將進(jìn)入白熱化階段。

不幸的是，K藥的皮下制劑在上市申請的關(guān)鍵時期遭遇了Halozyme公司的專利狙擊。目前，BMS和小野制藥等跨國藥企在專利保護(hù)方面已占據(jù)主導(dǎo)地位，默沙東也只能通過妥協(xié)來應(yīng)對抗?fàn)帯?/p>

不過，在皮下注射劑領(lǐng)域，其他競爭因素也正在逐步顯現(xiàn)。

二、K藥被狙擊

在PD-1藥物專利的爭奪中，BMS和小野制藥無疑占據(jù)著重要地位。即便經(jīng)過一番抗?fàn)?，默沙東也只能無奈地接受部分專利權(quán)益。

但在皮下注射劑領(lǐng)域，新的競爭因素正在逐步顯現(xiàn)。

從透明質(zhì)酸酶這一重要的物質(zhì)說起。

皮下注射制劑開發(fā)的主要難點(diǎn)在于給藥體積的限制帶來的挑戰(zhàn)，需要綜合考慮注射速度、注射部位、患者的敏感性等因素。而治療性抗體與透明質(zhì)酸酶復(fù)方制劑則解決了高濃度制劑開發(fā)的難題。

簡而言之，透明質(zhì)酸酶能顯著增加皮下注射的最大劑量，同時通過局部注射的方式對透明質(zhì)酸進(jìn)行水解，從而降低細(xì)胞間質(zhì)粘性，實(shí)現(xiàn)順利給藥。

目前已有多種含有透明質(zhì)酸酶的生物制劑獲得批準(zhǔn)，其中不少品種因皮下制劑上市而推動產(chǎn)品放量，例如達(dá)雷妥尤單抗。

Halozyme可以說是皮下注射領(lǐng)域的一大“ Watering machine”，其在透明質(zhì)酸酶方面的研究已有20多年，與多家大型藥企合作成功推出產(chǎn)品，包括羅氏、強(qiáng)生、BMS等，已推出阿替利珠單抗皮下注射版、達(dá)雷妥尤單抗皮下注射版、利妥昔單抗皮下注射版、艾加莫德皮下注射版以及O藥皮下注射版等。

由于特許權(quán)使用費(fèi)收入，Halozyme的營收從2021年的1億美元一路攀升至2024年的10億美元。

Halozyme與強(qiáng)生的聲明顯示，皮下注射加速了達(dá)雷妥尤單抗的放量。強(qiáng)生在2022年的電話會上表示，在美國、歐洲市場，達(dá)雷妥尤單抗從靜脈注射轉(zhuǎn)向皮下注射的轉(zhuǎn)化率分別為85%和80%。

然而，默沙東另辟蹊徑，與大多數(shù)公司使用Halozyme的透明質(zhì)酸酶不同，其2020年與韓國公司Alteogen合作，將重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。

Alteogen的透明質(zhì)酸酶ALT-B4在野生型基礎(chǔ)上進(jìn)行了改造，提高了酶活性和熱力學(xué)穩(wěn)定性，并采用CHO細(xì)胞進(jìn)行表達(dá)，支持了K藥從靜脈輸液優(yōu)化為皮下注射，并延長注射周期至每6周一次。

最近，Halozyme推出了工程化改造修飾的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。據(jù)稱，Mdase的產(chǎn)品組合涵蓋約100項(xiàng)專利，涉及酶的結(jié)構(gòu)和藥物遞送應(yīng)用，歐洲的保護(hù)期限延長至2032年，美國的保護(hù)期限延長至2034年。

最關(guān)鍵的是，Halozyme認(rèn)為，其他公司試圖改良透明質(zhì)酸酶并申請專利的行為，都可能構(gòu)成侵權(quán)行為，并已向默沙東提出挑戰(zhàn)。

另一個專利，與O藥PD-1類似，具有很強(qiáng)的競爭力。

為此，默沙東已向美國專利商標(biāo)局提交申請，對七項(xiàng)與該藥物相關(guān)的專利進(jìn)行行政復(fù)核，質(zhì)疑這些專利的合理性和適用范圍。該機(jī)構(gòu)將在6月前作出是否受理此案件的決定。

不過，Halozyme認(rèn)為，此案將難以取得積極進(jìn)展，因?yàn)槠鋵＠粫艿侥硸|提出的質(zhì)疑。

三、三種結(jié)局與一個警示

基于對自身專利的信心，Halozyme提出了和解條件，要求默沙東以"里程碑付款加特許權(quán)使用費(fèi)"的方式進(jìn)行合作，使用費(fèi)率區(qū)間為3%至7%。

Halozyme認(rèn)為，這個費(fèi)率區(qū)間是合理且可接受的。否則，該公司將尋求提起訴訟，禁止默沙東銷售其皮下注射版K藥。

對Halozyme來說，K藥無疑是一個比達(dá)雷妥尤單抗還要重要的產(chǎn)品。

根據(jù)其2024年的295億美元銷售額計(jì)算，即使皮下版本僅占據(jù)30%的市場份額，該公司的分成也將可觀；如果皮下版本的市場份額能達(dá)到達(dá)雷妥尤的80%，其回報(bào)將會更加豐厚。

因此，這是必須爭取的對象。并且，其選擇了在關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)申請K藥皮下注射版本上市。

在O藥處于領(lǐng)先地位的情況下，皮下劑型能否挽救默沙東的處境，將取決于這場專利糾紛的最終走向。

而這場專利布局可能有三種結(jié)局：

默沙東可能選擇妥協(xié)，答應(yīng)Halozyme提出的分成比例要求，或者雙方通過協(xié)商解決銷售分成問題。對默沙東來說，這將避免因市場準(zhǔn)入而帶來的風(fēng)險；

默沙東若硬剛，可能面臨漫長訴訟，參考默沙東與BMS的PD-1專利糾紛歷經(jīng)多年，這可能會影響K藥皮下制劑的上市時間；

若默沙東成功，可能會因?yàn)榧夹g(shù)獨(dú)立性而打破封鎖。當(dāng)然，這也可能對K藥皮下制劑的上市節(jié)奏產(chǎn)生影響；

從療效之外，創(chuàng)新藥的布局也面臨著新的考量；

無論專利布局如何變化，K藥的處境都在揭示著創(chuàng)新藥面臨的生存法則；

當(dāng)癌癥治療正在向慢性病管理模式靠攏，皮下制劑的市場地位變得愈發(fā)重要。Halozyme的布局也為我們展示了，在面對生物類似藥、GLP-1類似藥以及競爭對手的直接挑戰(zhàn)之外，K藥還面臨著"另類"的風(fēng)險；

在技術(shù)卡位的較量中，繞開競爭對手可能付出更高的代價；

技術(shù)過硬的公司無需擔(dān)心這些潛在挑戰(zhàn)；

本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：武月

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