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本文來自微信公眾號(hào)：氨基觀察，作者：武月，配圖來源：AI生成

2024年，默沙東K藥以294.82億美元的銷售額超越司美格魯肽的292.96億美元。在"藥王"光環(huán)下，暗流正悄然涌動(dòng)。

面對(duì)專利臨近 expiration，默沙東早已啟動(dòng)多管齊下的應(yīng)對(duì)策略，除了擴(kuò)展適應(yīng)癥和聯(lián)合用藥方案，改用皮下注射劑型也被視為制勝關(guān)鍵。K藥化合物專利將于2028年失效，迫在眉睫需要通過皮下制劑實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品迭代。

去年11月19日，默沙東公布皮下注射劑MK-3475A在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌關(guān)鍵性三期研究中的結(jié)果，其療效與靜脈注射相當(dāng)，且給藥時(shí)間縮短至2-3分鐘，顯著提升了患者的依從性。

默沙東已提交上市申請(qǐng)，當(dāng)時(shí)其表示，該試驗(yàn)將支持所有實(shí)體瘤適應(yīng)癥。這對(duì)于K藥來說，不僅將帶來銷售額的增長，還有可能延長其專利有效期。

然而，這場(chǎng)"續(xù)命"計(jì)劃遭遇了強(qiáng)大的阻力。透明質(zhì)酸酶技術(shù)的支配者Halozyme以專利侵權(quán)為由發(fā)難，要求默沙東支付3%-7%的特許權(quán)使用費(fèi)，否則將申請(qǐng)禁令，禁止默沙東銷售K藥皮下制劑。

與此同時(shí)，O藥的皮下注射劑型已于在此之前獲得FDA批準(zhǔn)，Opdivo Qvantig（nivolumab聯(lián)合透明質(zhì)酸酶）適用于所有已批準(zhǔn)適應(yīng)癥，成為全球首個(gè)獲批的皮下注射PD-1單抗。

OK之戰(zhàn)再度打響。

這一次，K藥能否再次上演后發(fā)先至，或許就要看這場(chǎng)專利糾紛的 outcome 了。

一、為什么要卷皮下劑型

答案其實(shí)很簡單。

對(duì)于患者而言，皮下注射顯著提升了依從性。在安全性與靜脈注射制劑間差異不大的情況下，皮下注射可大幅縮短給藥時(shí)間，將原本需要30-90分鐘的靜脈注射縮短至2-3分鐘，甚至可在患者家中完成治療。

對(duì)藥企而言，開發(fā)皮下制劑可能有助于延長藥物專利。例如，羅氏的策略顯示，通過將利妥昔單抗（利妥昔Hycela）與透明質(zhì)酸酶組合，成功將專利保護(hù)期延長至2030年。此外，曲妥珠單抗的皮下注射劑Herceptin Hylecta和曲妥珠聯(lián)合帕妥珠單抗的皮下制劑Phesgo也展現(xiàn)了強(qiáng)勁的市場(chǎng)前景。

從歷史發(fā)展來看，PD-1從靜脈注射向皮下注射的轉(zhuǎn)變是必然的。隨著K藥和O藥專利臨近到期，默沙東與BMS必然會(huì)采取一切措施鞏固其在全球市場(chǎng)的主導(dǎo)地位。

2021年，康寧杰瑞的皮下注射PD-L1藥物恩沃利單抗在國內(nèi)獲得批準(zhǔn)上市。盡管該藥物具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)和較大的適應(yīng)癥群體，但其商業(yè)化表現(xiàn)平平，2024年上半年僅實(shí)現(xiàn)9060萬元的銷售收入，同比下降22.54%。

在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力方面，康寧杰瑞與跨國藥企仍有較大差距。而MNC陣營中，羅氏的阿替利珠單抗皮下注射劑已在2024年底獲得批準(zhǔn)上市。在持續(xù)被K藥壓制的情況下，BMS終于在O藥皮下制劑的開發(fā)上實(shí)現(xiàn)了趕超。

此外，包括恒瑞、百濟(jì)神州、君實(shí)生物等在PD-1領(lǐng)域布局的企業(yè)也紛紛推出皮下制劑，這表明全球范圍內(nèi)PD-1皮下制劑的競(jìng)爭(zhēng)正愈演愈烈，未來這一領(lǐng)域必定充滿激烈的競(jìng)爭(zhēng)。

從時(shí)間窗口來看，K藥的皮下制劑面臨被挑戰(zhàn)的風(fēng)險(xiǎn)。不幸的是，K藥的皮下制劑申請(qǐng)上市被Halozyme等公司發(fā)起專利訴訟。

在PD-1專利爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，BMS和小野制藥等企業(yè)已處于不利地位。默沙東在抗?fàn)幒蟛坏貌煌讌f(xié)，需向?qū)Ψ教岢鎏岢?。目前生物類似藥的開發(fā)更多聚焦于與K藥的對(duì)碰。

二、K藥被狙擊

但在皮下制劑領(lǐng)域，出現(xiàn)了新的變數(shù)。

皮下注射劑的興起帶來了新的競(jìng)爭(zhēng)格局變化。

從一種關(guān)鍵物質(zhì)透明質(zhì)酸酶的開發(fā)歷程談起：

在皮下注射制劑領(lǐng)域，主要面臨的挑戰(zhàn)是由于注射體積的限制所導(dǎo)致的。這一技術(shù)難點(diǎn)需要綜合考慮注射速度、注射部位、以及患者個(gè)體特征（如疼痛敏感性）等多個(gè)因素。而通過治療性抗體與透明質(zhì)酸酶的復(fù)方制劑，藥企能夠有效解決高濃度制劑開發(fā)的難題。

簡而言之，透明質(zhì)酸酶不僅能夠顯著增加皮下注射的最大注射量，還能夠通過局部注射的方式對(duì)透明質(zhì)酸進(jìn)行水解，從而降低細(xì)胞間質(zhì)的粘性，實(shí)現(xiàn)更順利的給藥過程。

目前，市場(chǎng)上已經(jīng)有多種含透明質(zhì)酸酶的生物制劑獲得批準(zhǔn)上市。其中，一些產(chǎn)品通過皮下注射形式加速了銷量的提升，例如達(dá)雷妥尤單抗的皮下注射版本。

在這一領(lǐng)域中，Halozyme可以說是“皮下注射”中的“水貨專家”，其對(duì)透明質(zhì)酸酶的研發(fā)已有20多年的歷史。多家知名藥企與之合作，成功推出了多款皮下注射產(chǎn)品，包括阿替利珠單抗、達(dá)雷妥尤單抗、利妥昔單抗、艾加莫德單抗等。

隨著這些產(chǎn)品的成功上市，Halozyme憑借特許權(quán)使用費(fèi)獲得了迅速的發(fā)展。其營收從2021年的1億美元攀升至2024年的10億美元。

根據(jù)Halozyme和強(qiáng)生的官方數(shù)據(jù)，皮下注射劑型加速了達(dá)雷妥尤單抗的銷量增長。強(qiáng)生在2022年的一場(chǎng)電話會(huì)議上表示，在美國和歐洲市場(chǎng)，將皮下注射與靜脈注射的轉(zhuǎn)換率分別達(dá)到了85%和80%。

但默沙東采取了不同的策略。與大多數(shù)采用Halozyme透明質(zhì)酸酶的公司不同，默沙東在2020年與一家韓國公司Alteogen達(dá)成了合作，將后者研發(fā)的重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。

Alteogen的透明質(zhì)酸酶ALT-B4相較于野生型 version進(jìn)行了改良，主要體現(xiàn)在提升了酶活性和熱力學(xué)穩(wěn)定性，并采用了CHO細(xì)胞進(jìn)行表達(dá)。這一技術(shù)改進(jìn)使得K藥的注射方式從靜脈輸液優(yōu)化為皮下注射，并延長注射周期至每6周一次。

最近，Halozyme推出了經(jīng)過工程化改造的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。Halozyme表示，Mdase的相關(guān)專利數(shù)量達(dá)到約100項(xiàng)，涵蓋酶的結(jié)構(gòu)、藥物遞送應(yīng)用等多個(gè)領(lǐng)域。在歐洲，這一專利的有效期延長至2032年；在美國，則延長至2034年。

令人擔(dān)憂的是，Halozyme斷言其他公司改進(jìn)透明質(zhì)酸酶的開發(fā)，都將面臨專利訴訟，并已向默沙東提起訴訟。

另一個(gè)如O藥PD-1般的霸道專利。

為此，默沙東已向美國專利商標(biāo)局提交申請(qǐng)，就對(duì)其七項(xiàng)Mdase專利進(jìn)行行政審查，質(zhì)疑其專利的合理性和適用范圍。該機(jī)構(gòu)將在6月前作出是否受理此案的決定。

然而，Halozyme認(rèn)為該案件將難以取得進(jìn)展，因?yàn)槠鋵＠粫?huì)成為默沙東質(zhì)疑的對(duì)象。

三、三種結(jié)局與一個(gè)警示

基于對(duì)其專利的信心，Halozyme提出了合作條件，要求默沙東按照"里程碑+特許權(quán)使用費(fèi)"模式進(jìn)行合作，使用費(fèi)率區(qū)間控制在3%-7%。

Halozyme表示，這個(gè)區(qū)間非常合理。否則，其將尋求訴諸法律，禁止默沙東銷售皮下注射版K藥。

對(duì)Halozyme來說，K藥無疑是一支威力無比的"神箭"。

按照其2024年295億美元的銷售額計(jì)算，即使皮下版本占據(jù)30%的市場(chǎng)份額，Halozyme也有可能獲得可觀的分成；若能達(dá)到達(dá)雷妥尤80%的皮下市場(chǎng)份額，回報(bào)將更為豐厚。

因此，這是必須首要目標(biāo)。而其選擇在皮下劑型上市的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上狙擊K藥，將很大程度上取決于這場(chǎng)專利糾紛的走向。

在O藥已領(lǐng)先一步的情況下，皮下劑型能否挽救默沙東的處境，將很大程度上取決于這場(chǎng)專利糾紛的結(jié)局。

這場(chǎng)專利糾紛可能會(huì)有三種結(jié)果：

默沙東可能會(huì)選擇讓步，接受Halozone提出的分成條款，或者雙方通過進(jìn)一步的銷售分成協(xié)商來達(dá)成一致。對(duì)于默沙東來說，這將有助于規(guī)避市場(chǎng)準(zhǔn)入的風(fēng)險(xiǎn)；

如果美國專利商標(biāo)局批準(zhǔn)默沙東的專利申請(qǐng)，雙方可能會(huì)陷入一 drag-out litigation階段。參照默沙東與BMS的PD-1專利糾紛案例，這類訴訟可能會(huì)持續(xù)多年，這對(duì)K藥皮下制劑的上市可能會(huì)產(chǎn)生重大影響；

如果默沙東能夠證明其技術(shù)具有獨(dú)立性，可能會(huì)成功打破Halozone的技術(shù)封鎖。然而，這也可能對(duì)K藥皮下制劑的上市節(jié)奏產(chǎn)生一定影響；

藥王的寶座，不僅僅局限于療效。無論是創(chuàng)新藥的上市策略，還是在治療效果上取得突破，都是一個(gè)藥物開發(fā)者需要面對(duì)的重要課題；

無論上述專利糾紛以何種方式結(jié)束，K藥的處境都再次向我們展示了創(chuàng)新藥生存的幾個(gè)關(guān)鍵法則：適應(yīng)癥的拓展是根基，劑型的優(yōu)化是護(hù)城河，而專利布局則需要更加全面的統(tǒng)籌和前瞻性的規(guī)劃；

隨著癌癥治療逐漸向慢性病管理方向發(fā)展，皮下制劑的市場(chǎng)需求也在不斷攀升。Halozone的策略也反映出，K藥在面對(duì)生物類似藥沖擊、GLP-1類藥物跨界競(jìng)爭(zhēng)，以及后來者直擊頭面部的挑戰(zhàn)之外，還面臨著"第三種風(fēng)險(xiǎn)"；

在技術(shù)對(duì)決中，繞開"賣水人"可能需要付出更高的代價(jià)。技術(shù)過硬的公司，自然能夠從容應(yīng)對(duì)各種挑戰(zhàn)；

當(dāng)然，技術(shù)實(shí)力強(qiáng)的企業(yè)，完全無需擔(dān)心這些潛在的風(fēng)險(xiǎn)；

本文來自微信公眾號(hào)：氨基觀察，作者：武月?

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