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2025年3月10日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院劉杰教授及其團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell（《腫瘤細(xì)胞》，中科院一區(qū)，影響因子48.8分）發(fā)表題為《通過STING信號重編程提升免疫治療療效：基于靶向激活STING的策略研究》的研究論文。該研究揭示了STING激動(dòng)劑誘導(dǎo)單核細(xì)胞內(nèi)源性PD-L1介導(dǎo)免疫抑制的全新機(jī)制，并提出了通過STING信號重編程以提高治療效果的新策略。

cGAS-STING通路作為固有免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵分子開關(guān)，不僅識別胞質(zhì)DNA并啟動(dòng)免疫應(yīng)答，還通過IRF3-I型干擾素（IFN-I）和NF-κB兩條主要信號軸，在腫瘤等重大慢性疾病中發(fā)揮重要作用。目前，靶向激活STING的策略在腫瘤免疫治療中顯示出巨大潛力，已有多種STING激動(dòng)劑進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化階段。然而，現(xiàn)有療法仍面臨療效有限等挑戰(zhàn)，亟需深入闡明其內(nèi)在機(jī)制，以進(jìn)一步提升療效。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，STING信號激活不僅能夠激發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答，還通過經(jīng)典STING-IRF3-IFN-I信號軸誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中PD-L1high單核細(xì)胞的顯著增殖。這些由STING誘導(dǎo)的PD-L1high單核細(xì)胞通過體外轉(zhuǎn)移明顯加速小鼠腫瘤的進(jìn)展。值得注意的是，當(dāng)這些單核細(xì)胞的PD-L1被功能性敲除時(shí)，其促癌功能轉(zhuǎn)變?yōu)橐职┕δ?。進(jìn)一步研究表明，利用條件性敲除模型發(fā)現(xiàn)，單核吞噬系統(tǒng)中PD-L1的缺失可顯著增強(qiáng)STING激動(dòng)劑的抗腫瘤效果。值得注意的是，傳統(tǒng)的PD-L1抗體僅部分抑制PD-L1high單核細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤生長。以上研究結(jié)果表明，STING誘導(dǎo)的單核細(xì)胞內(nèi)源性PD-L1是其治療抵抗的關(guān)鍵，為開發(fā)更具臨床療效的STING激動(dòng)劑提供了靶點(diǎn)。

為解析STING信號上調(diào)內(nèi)源性PD-L1的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)通過比較PD-L1high、PD-L1low/–及PD-L1-KO單核細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組特征發(fā)現(xiàn)，STING信號通過IRF3驅(qū)動(dòng)I型干擾素產(chǎn)生時(shí)，誘導(dǎo)PD-L1high促癌單核細(xì)胞形成；而通過NF-κB通路激活時(shí)，則促進(jìn)PD-L1low/–抗癌單核細(xì)胞形成?；诖耍芯繄F(tuán)隊(duì)提出了一種“模擬NF-κB信號重定向STING下游通路”的新治療理念。通過篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞中高表達(dá)的TLR2信號具有潛在的STING調(diào)控通路調(diào)節(jié)能力。TLR2激動(dòng)劑的預(yù)處理顯著抑制了STING誘導(dǎo)的PD-L1上調(diào)及促腫瘤功能。機(jī)制上，TLR2信號通過誘導(dǎo)STING的K63泛素化，增強(qiáng)了其與TRAF6的相互作用，從而促進(jìn)了NF-κB的活化并抑制了IRF3-IFN信號軸，導(dǎo)致單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為PD-L1low/–抗癌型細(xì)胞。在結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等多種小鼠模型，以及人源化免疫系統(tǒng)-腫瘤移植模型中，TLR2/STING激動(dòng)劑聯(lián)合治療均顯著抑制腫瘤生長，并誘導(dǎo)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答。

本研究首次揭示了STING下游通路之間的動(dòng)態(tài)平衡在單核細(xì)胞功能命運(yùn)中的決定性作用，闡明了單核細(xì)胞內(nèi)源性PD-L1作為免疫檢查點(diǎn)分子的非經(jīng)典作用機(jī)制，并提出了一種通過TLR2/STING信號重編程克服治療抵抗的創(chuàng)新治療策略。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院劉杰教授、駱菲菲研究員為該研究的共同通訊作者，宋歡住院醫(yī)師、陳琳博士后、潘宣宣博士生為共同第一作者。

本文由消化科駱菲菲、宋歡初稿，消化科劉杰負(fù)責(zé)最終審校。

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