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本文來自官方賬號(hào)：氨基觀察，作者：武月，配圖來源：AI生成

2024年，默沙東K藥以294.82億美元的銷售額險(xiǎn)勝司美格魯肽的292.96億美元。盡管"藥王"光環(huán)下暗流涌動(dòng)，但K藥的市場(chǎng)表現(xiàn)依然穩(wěn)健。

面對(duì)專利懸崖，默沙東早已布局多管齊下的應(yīng)對(duì)策略，除了在適應(yīng)癥和聯(lián)合治療方案上進(jìn)行拓展，還特別關(guān)注皮下注射劑型作為關(guān)鍵突破口。目前，K藥化合物專利將在2028年失效，默沙東亟需通過皮下制劑實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品迭代。

去年11月19日，默沙東公布了一項(xiàng)關(guān)鍵性三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)顯示，MK-3475A在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌治療中，與靜脈注射治療相比，具有不遜色于的療效，且給藥時(shí)間短至2-3分鐘，顯著提升了患者的依從性。

默沙東已提交相關(guān)上市申請(qǐng)，當(dāng)時(shí)公司表示，該試驗(yàn)結(jié)果將得到所有實(shí)體瘤適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，這對(duì)于K藥而言，不僅能夠帶來銷售額的提升，還有可能延長(zhǎng)其專利保護(hù)期。

然而，這場(chǎng)續(xù)命計(jì)劃卻遭遇了強(qiáng)大的阻力。透明質(zhì)酸酶技術(shù)的領(lǐng)先企業(yè)Halozyme以專利侵權(quán)為由提出了訴訟，要求默沙東支付3%-7%的特許權(quán)使用費(fèi)，否則將尋求法律手段阻止默沙東銷售其皮下制劑。

而在此前，O藥的皮下注射劑型已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)，Opdivo Qvantig（nivolumab聯(lián)合透明質(zhì)酸酶）被批準(zhǔn)用于所有已確認(rèn)適應(yīng)癥，成為全球首個(gè)獲批的皮下注射PD-1單抗藥物。

OK之戰(zhàn)再次展開。這一次，K藥能否再次上演后發(fā)先至的好戲，或許就要看這場(chǎng)專利糾紛的最終結(jié)果了。

答案其實(shí)很簡(jiǎn)單，只需看清楚誰在這場(chǎng)專利爭(zhēng)奪戰(zhàn)中占據(jù)了有利的主動(dòng)位置。

一、為什么要卷皮下劑型

從目前的情況來看，K藥若想再次成功，或許必須面對(duì)來自Halozyme的壓力，證明其皮下注射劑型的安全性和有效性。

對(duì)于患者而言，皮下注射劑型能夠顯著提升依從性。在安全性及有效性與靜脈注射劑型相近的前提下，皮下注射將大幅縮短藥物給藥時(shí)間。傳統(tǒng)靜脈注射需30至90分鐘，而皮下注射最快僅需2至3分鐘，甚至可在不脫離醫(yī)院的情況下實(shí)現(xiàn)家庭使用。

從藥企的角度來看，開發(fā)皮下注射劑型可能有助于延長(zhǎng)藥物專利期限。以羅氏為例，其采用皮下制劑替代策略，推出了利妥昔單抗和透明質(zhì)酸酶的組合物（利妥昔Hycela），成功將該產(chǎn)品的專利保護(hù)期延長(zhǎng)至2030年。此外，曲妥珠單抗的皮下注射劑Herceptin Hylecta和曲妥珠單抗加帕妥珠單抗的皮下組合劑Phesgo也展現(xiàn)了強(qiáng)勁的市場(chǎng)前景。

歷史發(fā)展軌跡表明，PD-1藥物從靜脈注射向皮下注射的轉(zhuǎn)變是必然的。隨著K藥和O藥的專利到期臨近，默沙東和BMS必然會(huì)采取各種措施鞏固其在全球市場(chǎng)的主導(dǎo)地位。

在2021年，康寧杰瑞的皮下注射PD-L1藥物恩沃利單抗在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)了獲批上市。盡管該藥物具有依從性和先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但其商業(yè)化表現(xiàn)不佳，2024年上半年的銷售收入僅為9060萬元，同比下降22.54%。

從市場(chǎng)表現(xiàn)和藥物適應(yīng)癥數(shù)量來看，康寧杰瑞在與MNC的競(jìng)爭(zhēng)中處于劣勢(shì)。而在MNC陣營(yíng)中，羅氏的阿替利珠單抗皮下注射劑型已獲得批準(zhǔn)上市，預(yù)計(jì)2024年底將成為全球首個(gè)獲批的皮下注射PD-1單抗。

鑒別于BMS在O藥皮下制劑上的持續(xù)追趕，默沙東終于在這一領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了超越，成功反超K藥一個(gè)身位。

此外，包括恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、君實(shí)生物等PD-(L)1相關(guān)企業(yè)也在積極布局皮下注射劑型。從這一趨勢(shì)來看，全球范圍內(nèi)PD-1皮下注射劑型的競(jìng)爭(zhēng)正日益激烈，未來這一領(lǐng)域無疑將面臨白熱化的競(jìng)爭(zhēng)。

在這種競(jìng)爭(zhēng)背景下，時(shí)間窗口的重要性不言而喻。然而，令人遺憾的是，K藥的皮下注射劑型在申請(qǐng)上市的關(guān)鍵時(shí)期，卻被Halozyme公司發(fā)起了專利訴訟。

二、K藥被狙擊

在PD-1生物類似藥的專利爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，BMS和小野制藥等企業(yè)占據(jù)了有利地位。即便默沙東經(jīng)過一番交涉，也只能無奈地作出讓步，支付提成。目前，生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)主要集中在與K藥的直接對(duì)抗層面。

不過，在皮下注射劑型領(lǐng)域，出現(xiàn)了新的變數(shù)。

從一種必須應(yīng)用的物質(zhì)——透明質(zhì)酸酶談起。透明質(zhì)酸酶在皮下注射制劑開發(fā)中扮演著關(guān)鍵角色。

皮下注射制劑開發(fā)的主要挑戰(zhàn)在于體積限制帶來的限制，這要求在考慮注射速度、注射部位以及患者個(gè)體特征（如疼痛敏感性）等多方面因素的同時(shí)，開發(fā)高效制劑。而透明質(zhì)酸酶與治療性抗體復(fù)方制劑的結(jié)合，為解決高濃度制劑難題提供了新思路。

簡(jiǎn)單來說，透明質(zhì)酸酶能夠顯著提高皮下注射的最大劑量，同時(shí)通過局部注射技術(shù)對(duì)透明質(zhì)酸進(jìn)行水解，降低細(xì)胞間質(zhì)粘性，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)給藥。

目前，已有多種含有透明質(zhì)酸酶的生物制劑獲得批準(zhǔn)，其中部分產(chǎn)品因采用皮下注射方式加速了銷量增長(zhǎng)，例如達(dá)雷妥尤單抗的皮下注射版本。

Halozyme以其在透明質(zhì)酸酶領(lǐng)域的深厚積累和20多年的研發(fā)歷程，成為這一領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)。與多家大型制藥公司合作，成功推出多個(gè)產(chǎn)品，包括阿替利珠單抗、達(dá)雷妥尤單抗、利妥昔單抗、艾加莫德單抗等皮下注射版本。

隨著主要產(chǎn)品的增長(zhǎng)，Halozyme通過特許權(quán)使用費(fèi)實(shí)現(xiàn)了收入的快速增長(zhǎng)，從2021年的1億美元增至2024年的10億美元。

根據(jù)Halozyme與強(qiáng)生的官方表述，皮下注射劑型加速了達(dá)雷妥尤單抗的銷量增長(zhǎng)。強(qiáng)生在2022年的電話會(huì)議上表示，在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)，達(dá)雷妥尤單抗從靜脈注射轉(zhuǎn)向皮下注射的轉(zhuǎn)換率分別為85%和80%。

值得注意的是，默沙東采取了不同的策略。與大多數(shù)采用Halozyme透明質(zhì)酸酶的公司不同，默沙東在2020年與韓國(guó)公司Alteogen達(dá)成合作，將重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。

Alteogen的重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4在功能特性上進(jìn)行了優(yōu)化，包括提高酶活性和熱力學(xué)穩(wěn)定性，并采用CHO細(xì)胞進(jìn)行表達(dá)。這一技術(shù)革新支持了K藥從靜脈輸液向皮下注射的轉(zhuǎn)變，并延長(zhǎng)注射周期至每6周一次。

此外，Halozyme近期推出了一種經(jīng)過工程化修飾的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。據(jù)稱，Mdase擁有約100項(xiàng)專利，涵蓋酶的結(jié)構(gòu)、藥物遞送應(yīng)用等多個(gè)領(lǐng)域，并在歐洲的保護(hù)期限延長(zhǎng)至2032年，在美國(guó)的保護(hù)期限延長(zhǎng)至2034年。

最為關(guān)鍵的是，Halozyme認(rèn)為其他任何一家致力于改良或開發(fā)透明質(zhì)酸酶的公司，都可能面臨侵犯其專利的風(fēng)險(xiǎn)。為此，他們已向默沙東提起訴訟或挑戰(zhàn)專利權(quán)。

另一個(gè)具有類似霸道專利策略的專利申請(qǐng)。

默沙東已向美國(guó)專利商標(biāo)局提交了多項(xiàng)行政復(fù)議申請(qǐng)，質(zhì)疑其七項(xiàng)Mdase專利的合理性和覆蓋范圍。該機(jī)構(gòu)將在6月前作出是否接受此復(fù)議的最終決定。

Halozyme認(rèn)為該專利糾紛的結(jié)果將不會(huì)對(duì)他們的專利產(chǎn)生影響。

三、三種結(jié)局與一個(gè)警示

基于對(duì)自身專利的信心，Halozyme提議默沙東按照里程碑式付款加上特許權(quán)使用費(fèi)的方式進(jìn)行合作，使用費(fèi)區(qū)間為3%至7%。

Halozyme強(qiáng)調(diào)，3%至7%的費(fèi)率區(qū)間是一個(gè)合理且可接受的范圍。否則，他們將尋求通過法律途徑獲取禁令，以阻止默沙東推出皮下注射版K藥。

就其市場(chǎng)潛力而言，K藥無疑是一個(gè)極具競(jìng)爭(zhēng)力的明星產(chǎn)品。

按照2024年的銷售數(shù)據(jù)，即使皮下注射劑型僅占據(jù)30%的市場(chǎng)份額，Halozyme仍有可能獲得可觀的分成收益；而若能達(dá)到默沙東的同類產(chǎn)品80%的皮下市場(chǎng)份額，其回報(bào)將更為豐厚。

因此，K藥皮下注射劑型的上市將被視為首要目標(biāo)，因?yàn)檫@是Halozyme必須抓住的機(jī)會(huì)。

在O藥已經(jīng)取得領(lǐng)先的情況下，皮下劑型能否扭轉(zhuǎn)默沙東的不利局面，將取決于這場(chǎng)專利糾紛的結(jié)果如何。

而這場(chǎng)博弈可能會(huì)有三種結(jié)果：

默沙東可能會(huì)妥協(xié)，同意Halozyme提出的分成要求，或者雙方進(jìn)一步協(xié)調(diào)銷售分成。對(duì)默沙東來說，這將有助于規(guī)避市場(chǎng)準(zhǔn)入的風(fēng)險(xiǎn)；

如果默沙東能夠成功申請(qǐng)專利，雙方可能需要投入長(zhǎng)時(shí)間的訴訟拉鋸戰(zhàn)。參考默沙東與BMS的PD-1專利糾紛案例，這類訴訟可能會(huì)影響K藥皮下制劑的上市時(shí)間；

如果默沙東能夠證明其技術(shù)的獨(dú)立性，可能會(huì)打破Halozyme的技術(shù)封鎖。不過，這也可能對(duì)K藥皮下制劑的上市節(jié)奏產(chǎn)生影響；

藥王的寶座，不僅在于療效。

無論博弈的結(jié)局如何，K藥的處境都再次揭示了創(chuàng)新藥在市場(chǎng)中的生存法則。適應(yīng)癥的拓展是根基，劑型的優(yōu)化是護(hù)城河，而專利布局則需要更加全面的規(guī)劃和前瞻性；

當(dāng)癌癥治療逐漸向慢性病管理模式轉(zhuǎn)變，皮下制劑可能會(huì)成為新的競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)。Halozyme的策略也提醒我們，K藥不僅要應(yīng)對(duì)生物類似藥的沖擊，還要面對(duì)GLP-1類藥物的跨界挑戰(zhàn)，以及未來可能出現(xiàn)的直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手；

在技術(shù)博弈中，繞開競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手可能會(huì)付出更高的代價(jià)。

技術(shù)上處于優(yōu)勢(shì)的企業(yè)則無需過于擔(dān)心這些潛在風(fēng)險(xiǎn)；

本文來自微信公眾號(hào)：氨基觀察，作者：武月??

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