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文章源自微信公眾號(hào)"氨基觀察"，作者武月，配圖來自AI生成。

2024年，默沙東K藥以294.82億美元的銷售額險(xiǎn)勝司美格魯肽的292.96億美元，"藥王"光環(huán)下暗流涌動(dòng)。

面對(duì)專利懸崖，默沙東早已提前做好了應(yīng)對(duì)，除了擴(kuò)展適應(yīng)癥和聯(lián)合方案，皮下注射劑型也被視為關(guān)鍵布局之一。K藥化合物專利將在2028年失效，因此迫切希望通過皮下制劑實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品迭代。

去年11月19日，默沙東公布其皮下注射劑MK-3475A在關(guān)鍵性三期研究中的結(jié)果，顯示其療效表現(xiàn)不差于靜脈注射，且給藥時(shí)間短至2-3分鐘，顯著提升了患者的依從性。

默沙東已提交上市申請(qǐng)，當(dāng)時(shí)稱該試驗(yàn)將支持所有實(shí)體瘤適應(yīng)癥。這對(duì)于K藥而言，不僅有助于提升銷售額，還有可能延長(zhǎng)其專利有效期。

然而，這場(chǎng)"續(xù)命"計(jì)劃遭遇了強(qiáng)勁挑戰(zhàn)。透明質(zhì)酸酶技術(shù)的主導(dǎo)方Halozyme以專利侵權(quán)為由發(fā)難，要求默沙東支付3%-7%的特許權(quán)使用費(fèi)，否則將尋求禁令禁止銷售皮下制劑。

此前，O藥的皮下注射劑型已在FDA獲得批準(zhǔn)，用于所有已批準(zhǔn)適應(yīng)癥，成為全球首個(gè)獲批的皮下注射PD-1單抗藥物。

OK之戰(zhàn)再度開打，K藥能否再次上演"后發(fā)先至"，或許還取決于這場(chǎng)專利糾紛。

答案其實(shí)很簡(jiǎn)單。

一、為什么要卷皮下劑型

其實(shí)很簡(jiǎn)單，這取決于默沙東能否妥善解決與Halozyme的專利糾紛。

對(duì)于患者而言，皮下注射可顯著提高治療依從率。在確保安全性與靜脈注射制劑療效相當(dāng)?shù)那疤嵯?，采用皮下注射方式將顯著縮短給藥時(shí)長(zhǎng)。傳統(tǒng)的靜脈注射需30至90分鐘，而皮下注射最快僅需2至3分鐘，甚至可在不用院內(nèi)治療的情況下實(shí)現(xiàn)隨訪。

對(duì)于藥企而言，開發(fā)皮下制劑可能有助于延長(zhǎng)藥物專利保護(hù)期。例如，羅氏的策略就是通過替代表述，成功開發(fā)了利妥昔單抗和透明質(zhì)酸酶的組合物（利妥昔Hycela），這一藥物的專利保護(hù)期被成功延長(zhǎng)至2030年。此外，曲妥珠單抗的皮下注射劑Herceptin Hylecta和曲妥珠聯(lián)合帕妥珠單抗的皮下組合劑Phesgo，亦均展現(xiàn)出良好的市場(chǎng)前景。

從歷史發(fā)展來看，PD-1藥物從靜脈注射向皮下注射的轉(zhuǎn)型是必然趨勢(shì)。隨著K藥和O藥專利保護(hù)期的臨近，默沙東和百時(shí)amart（BMS）必然會(huì)采取各種措施，鞏固其在全球市場(chǎng)的主導(dǎo)地位。

2021年，康寧杰瑞的皮下注射PD-L1單抗恩沃利單抗在國(guó)內(nèi)取得上市批準(zhǔn)，盡管具有依從性和先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但其商業(yè)化表現(xiàn)并不理想。截至2024年上半年，該藥物的銷售收入僅為9060萬(wàn)元，同比下降22.54%。

盡管在適應(yīng)癥數(shù)量和商業(yè)化能力上，康寧杰瑞與跨國(guó)藥企仍有差距，但在跨國(guó)藥企陣營(yíng)中，羅氏的阿替利珠單抗皮下注射劑已在2024年底獲得批準(zhǔn)上市。此外，O藥作為全球首個(gè)獲批的皮下注射PD-1單抗，也已上市。

在被K藥壓制多年后，BMS終于在皮下制劑的開發(fā)進(jìn)度上實(shí)現(xiàn)了趕超，與K藥在這一領(lǐng)域的地位并駕齊驅(qū)。

此外，包括恒瑞、百濟(jì)神州、君實(shí)生物等PD-(L)1相關(guān)藥企也在積極布局皮下制劑領(lǐng)域。從這一趨勢(shì)來看，全球范圍內(nèi)關(guān)于PD-1皮下制劑的競(jìng)爭(zhēng)正日趨激烈，未來這一領(lǐng)域無(wú)疑將呈現(xiàn)白熱化競(jìng)爭(zhēng)。

在PD-1專利保護(hù)這條戰(zhàn)線上，K藥似乎仍占有一席之地。不幸的是，在申請(qǐng)上市的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，Halozyme公司卻發(fā)起了針對(duì)K藥皮下制劑的專利訴訟。

二、K藥被狙擊

在PD-1生物類似藥的專利布局中，BMS和小野制藥等跨國(guó)藥企占據(jù)主導(dǎo)地位。盡管默沙東曾進(jìn)行過抗?fàn)?，但最終不得不作出讓步，需向研發(fā)方提供研發(fā)費(fèi)用補(bǔ)償。

不過，在皮下制劑領(lǐng)域，出現(xiàn)了其他競(jìng)爭(zhēng)格局的變化。

從一種必須使用的物質(zhì)透明質(zhì)酸酶談起，這個(gè)話題值得深入探討。

皮下注射制劑在開發(fā)過程中面臨的最大挑戰(zhàn)在于注射體積的限制，這需要綜合考慮注射速度、注射部位、患者的敏感性等多個(gè)因素。而透明質(zhì)酸酶與治療性抗體的復(fù)方制劑則解決了高濃度制劑難以開發(fā)的問題。

簡(jiǎn)而言之，透明質(zhì)酸酶不僅能夠顯著提高皮下注射的最大劑量，還能夠采用局部注射的方式對(duì)透明質(zhì)酸進(jìn)行水解，從而降低細(xì)胞間質(zhì)的粘性，確保順利注射。

目前已有多種含有透明質(zhì)酸酶的生物制劑獲得了批準(zhǔn)，其中一些產(chǎn)品因采用皮下注射方式而加速了銷量的提升，例如達(dá)雷妥尤單抗的皮下注射版本。

專注皮下注射的Halozyme可以說是“水產(chǎn)品”，其在20多年的時(shí)間里不斷推動(dòng)透明質(zhì)酸酶的技術(shù)創(chuàng)新。多家大藥企與之合作，成功推出了包括阿替利珠單抗、達(dá)雷妥尤單抗、利妥昔單抗、艾加莫德單抗等在內(nèi)的多個(gè)產(chǎn)品。

隨著核心產(chǎn)品的成功，Halozyme通過特許權(quán)使用費(fèi)實(shí)現(xiàn)了快速增長(zhǎng)，營(yíng)收從2021年的1億美元開始，到2024年攀升至10億美元。

Halozyme與強(qiáng)生的官方數(shù)據(jù)顯示，皮下注射劑型顯著促進(jìn)了達(dá)雷妥尤單抗的放量。強(qiáng)生在2022年的電話會(huì)議中表示，在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)，該產(chǎn)品的靜脈注射轉(zhuǎn)換率分別達(dá)到85%和80%。

不過，默沙東采取了不同的策略。2020年，該公司與韓國(guó)公司Alteogen合作，將重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。

Alteogen的重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4在保留原有特性的同時(shí)，進(jìn)行了酶活性和熱力學(xué)穩(wěn)定性方面的優(yōu)化，并采用CHO細(xì)胞進(jìn)行生產(chǎn)。這一創(chuàng)新使K藥的注射方式從靜脈輸液優(yōu)化為皮下注射，并將注射周期從每3周延長(zhǎng)至每6周。

最近，Halozyme推出了經(jīng)過工程化改造的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。公司稱，Mdase的產(chǎn)品組合涵蓋了大量專利，涵蓋了酶的結(jié)構(gòu)、藥物遞送應(yīng)用等多個(gè)方面。在歐洲，該產(chǎn)品的保護(hù)期限延長(zhǎng)至2032年；在美國(guó)，保護(hù)期限則延長(zhǎng)至2034年。

核心觀點(diǎn)在于，Halozyme認(rèn)為所有試圖改良透明質(zhì)酸酶的公司，都可能面臨對(duì)其專利的侵權(quán)指控，并已向默沙東提出挑戰(zhàn)。

另一個(gè)具有霸道專利特性的O藥PD-1式專利。

默沙東已向美國(guó)專利商標(biāo)局提交申請(qǐng)，以尋求對(duì)七項(xiàng)Mdase專利進(jìn)行行政審查，質(zhì)疑其專利的合理性和覆蓋范圍。該機(jī)構(gòu)可能在6月前作出是否受理的決定。

Halozyme認(rèn)為該案件的進(jìn)展將不會(huì)受到影響，因?yàn)槠鋵＠粫?huì)成為相關(guān)質(zhì)疑的焦點(diǎn)。

三、三種結(jié)局與一個(gè)警示

基于對(duì)其專利的信心，Halozyme提出了和解條件，要求默沙東采用“里程碑+特許權(quán)使用費(fèi)”模式合作，費(fèi)率區(qū)間為3%-7%。

Halozyme表示，這一費(fèi)率區(qū)間是合理且可接受的。否則，其將考慮提起訴訟，禁止默沙東在皮下注射版本上銷售K藥。

從Halozyme的角度來看，K藥無(wú)疑是一個(gè)具有重要戰(zhàn)略意義的產(chǎn)品。

按照2024年的295億美元銷售額計(jì)算，即使皮下注射劑型僅占據(jù)30%的市場(chǎng)份額，Halozyme也有望獲得可觀的分成；若能實(shí)現(xiàn)與達(dá)雷妥尤單抗類似的80%皮下市場(chǎng)份額，回報(bào)將更加豐厚。

因此，這是 Halozyme必須爭(zhēng)取的目標(biāo)。并且，其選擇在皮下注射劑型上市，正是基于這一關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的考量。

在O藥 already處于領(lǐng)先地位的情況下，皮下劑型能否挽救默沙東的處境，將取決于這場(chǎng)專利糾紛的最終走向。

而這場(chǎng)博弈可能會(huì)有三種結(jié)局：

默沙東可能會(huì)選擇讓步，同意Haltzyme提出的分成條款，或者雙方可以進(jìn)一步協(xié)商銷售分成。對(duì)默沙東來說，這能夠避免市場(chǎng)準(zhǔn)入風(fēng)險(xiǎn)；

如果美國(guó)專利商標(biāo)局批準(zhǔn)默沙東的專利申請(qǐng)，雙方可能會(huì)陷入曠日持久的訴訟拉鋸戰(zhàn)。參考默沙東與BMS的PD-1專利糾紛，耗時(shí)多年，這極有可能影響K藥皮下制劑的上市；

如果默沙東能夠證明其技術(shù)具有獨(dú)創(chuàng)性，或者能夠突破封鎖。當(dāng)然，這也可能影響到K藥皮下制劑的上市節(jié)奏。

藥王的寶座，不僅僅在于療效。

無(wú)論結(jié)果如何，K藥的處境再次告訴我們，創(chuàng)新藥的成功法則在于：首先，要拓展適應(yīng)癥；其次，要優(yōu)化劑型；最后，專利布局需要全面規(guī)劃，未雨綢繆。

隨著癌癥治療逐漸向慢性病管理模式轉(zhuǎn)型，皮下給藥形式正在成為競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。Haltzyme的策略也揭示了，K藥不僅要應(yīng)對(duì)生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)，還要與GLP-1類藥物展開跨界競(jìng)爭(zhēng)，此外，還有來自后來者的正面挑戰(zhàn)，以及可能面臨的其他獨(dú)特風(fēng)險(xiǎn)。

在技術(shù)主導(dǎo)的競(jìng)賽中，繞過‘追趕者’可能會(huì)付出更大的代價(jià)。

當(dāng)然，技術(shù)過硬的藥企則無(wú)需擔(dān)憂這些挑戰(zhàn)。

本文來自微信公眾號(hào)：氨基觀察，作者：武月??

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