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在故事展開之前，主角的父母和其他幾位科學(xué)家計劃建造一臺高效凈水器，以凈化Tidal Basin的水源。Tidal Basin的相關(guān)信息如下：
http://en.wikipedia.org/wiki/Tidal_Basin
然而，研究遇到了阻礙，同時主角的母親在他出生時因難產(chǎn)去世。主角的父親離開研究團隊前往vault 101。主角被告知自己是在vault 101出生的。其他科學(xué)家認為主角的父親因打擊而放棄了項目，實際上，他前往避難所是為了進一步收集信息。他某晚侵入overseer的電腦，發(fā)現(xiàn)另一名科學(xué)家Braun也在進行相關(guān)研究。于是，主角的父親決定離開vault 101去vault 112尋找Braun。接下來的情節(jié)是避難所中的其他人試圖抓住主角，而主角在overseer女兒的幫助下逃離了101。
主角的父親朋友眾多，主角一路從Magaton追到GNR，再到Rivet City，最終遇到了當(dāng)年與父親合作的科學(xué)家。李博士告訴主角，父親去了舊實驗室，即杰弗遜紀念堂。到達后，主角找到了父親留下的錄音帶，并由此得知Braun和vault 112的存在，下一步自然是前往那里。（不得不說，主角的父親行動迅速。）
在vault 112，主角進入了由Braun控制的虛擬世界，發(fā)現(xiàn)父親被困在其中。通過不同的方法將父親救出后，父親提到凈水工程需要GECK技術(shù)，因此決定回到Rivet City帶領(lǐng)其他科學(xué)家回到以前的實驗室。經(jīng)過一些小的沖突后，發(fā)現(xiàn)Enclave入侵。為了不讓Enclave控制實驗室，父親關(guān)閉了控制室的防護層，導(dǎo)致大量輻射泄漏，結(jié)果父親和幾個Enclave的頭目都死在控制室中。主角與李博士等剩下的人從地道逃往BOS所在的Citadel。
在BOS的總部，主角有機會使用戰(zhàn)前記錄vault信息的計算機，查到vault 87有GECK，于是前往尋找。在找到GECK后，被Enclave的Autumn上校襲擊，并被帶到Enclave總部，隨后見到了Enclave的總統(tǒng)——一臺計算機。此時可以選擇是否與Enclave合作，是否摧毀Enclave的總部，或者是否將FEV病毒加入凈水工程，以消滅所有基因變種的人（類似于第二代劇情，第二代使用大氣，這里使用水源，后面還有一次選擇是否執(zhí)行這個計劃）。
無論是答應(yīng)或選擇消滅Enclave，主角都回到Citadel復(fù)命，BOS決定使用秘密武器——高達，與Enclave決一死戰(zhàn)。當(dāng)他們返回舊實驗室時發(fā)現(xiàn)為時已晚，實驗室即將爆炸，必須有人犧牲自己去打開一個閥門，此時也可以選擇是否將FEV病毒放入輔助槽。
結(jié)局動畫中充滿了客套話……沒有聽出任何實質(zhì)性的內(nèi)容……
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