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KRAS G12D抑制劑領(lǐng)域的熱度持續(xù)攀升，然而不斷傳來令人不安的消息。

3月5日，據(jù)外媒報道，BMS放棄了開發(fā)KRAS G12D抑制劑MRTX1133，原因在于前景堪憂。BMS相關(guān)負(fù)責(zé)人解釋道，"藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)高度不一致且不理想"。

這并非KRAS G12D賽道上的第一個壞消息。過去幾年，其他先行者，如恒瑞醫(yī)藥和安斯泰來推出的主分子，也遭遇了應(yīng)答率極低的情況，成功希望渺茫。

隨著又一位重量級選手在KRAS G12D領(lǐng)域折戟，無疑給這一領(lǐng)域敲響了警鐘，尤其是處在追隨階段的國內(nèi)藥企而言。

根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球在研的KRAS G12D抑制劑共有64款，其中中國有39款在研，涉及勁方醫(yī)藥、艾力斯、益方生物、齊魯制藥等藥企。

顯然，這些國內(nèi)的追隨者需要進(jìn)一步審視其KRAS G12D分子的結(jié)構(gòu)。

當(dāng)然，先行者接連失利也并非全是壞消息。對于后來者而言，如果表現(xiàn)優(yōu)異，就有機(jī)會實現(xiàn)超越，從追隨者轉(zhuǎn)變?yōu)轭I(lǐng)跑者。

國內(nèi)企業(yè)，加油！

/ 01 / 地獄難度突圍不易

BMS的"翻車"在情理之中。

一直以來，KRAS都被視為"不可成藥靶點"，這一觀點直至KRAS G12C抑制劑的問世才被打破。這一突破激發(fā)了更多藥企將目光投向KRAS的其他突變位點，甚至包括開發(fā)泛KRAS抑制劑。

然而，KRAS G12D抑制劑的研發(fā)難度，較之于KRAS G12C，要高出不少。

KRAS靶向藥的研發(fā)難點在于，KRAS蛋白缺乏明顯的結(jié)合位點。KRAS G12C抑制劑的解決之道是通過共價結(jié)合到蛋白Switch II口袋的氨基酸殘基，從而發(fā)揮抑制作用。

但KRAS G12D的突變密碼子從半胱氨酸變?yōu)樘於彼?，而非其他氨基酸。由于KRAS G12D無法與蛋白Switch II口袋附近的氨基酸殘基進(jìn)行共價結(jié)合，因此需要開發(fā)新的抑制劑方法。

MRTX1133是在Adagrasib的基礎(chǔ)上，通過采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架進(jìn)行篩選和優(yōu)化而得到的分子。

理論上，MRTX1133可以通過非經(jīng)典氫鍵和離子對相互作用占據(jù)蛋白Switch II口袋，與KRAS G12D的失活和激活狀態(tài)結(jié)合，從而抑制KRAS G12D的活性。

但這一理論在體外模型中一度顯示出高效的抑制活性和強大的抗腫瘤活性，然而在實際應(yīng)用中卻"翻車"。

這也從側(cè)面凸顯了KRAS靶點的突破并非易事。

/ 02 / 初創(chuàng)者仍感壓力

MRTX1133的失敗，在情理之中，卻在意料之外。

值得注意的是，Mirati是KRAS靶點領(lǐng)域中最熟悉其研究對象的生物技術(shù)公司之一。

2022年12月，Mirati的MRTX849獲得批準(zhǔn)，成為全球第二款KRAS G12C抑制劑，僅次于安進(jìn)。憑借在KRAS靶點領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，Mirati一直以來都受到 numerous pharmaceutical companies' interest。早在2021年，《金融時報》就曾報道稱，默沙東有意對其進(jìn)行戰(zhàn)略性收購。

在MRTX849獲批的同時，MRTX1133正是Mirati的第二個主要研發(fā)項目。因此，在這樣的情況下，MRTX1133的失敗還是讓人感到意外。

不過，正如前所述，這也恰恰凸顯了KRAS G12D抑制劑研發(fā)的巨大挑戰(zhàn)。不僅是Mirati，包括安斯泰來、恒瑞醫(yī)藥等在該領(lǐng)域進(jìn)展較快的公司，也都面臨著類似的困難。

安斯泰來曾被視為KRAS G12D抑制劑領(lǐng)域的有力競爭者，其核心藥物是蛋白降解劑ASP3082。然而，2024年其在ESMO大會上的臨床數(shù)據(jù)顯示令人失望。

在1期臨床試驗中，98名患者的客觀緩解率（ORR）僅為8%。即使排除最低療效組，ORR也只有17%，且提升空間似乎有限。因為在1期臨床試驗中，高劑量組的毒性反應(yīng)令人擔(dān)憂。

目前，安斯泰來仍在推進(jìn)ASP3082的研發(fā)，并且在探索另一種降解劑ASP4396作為替代方案。

恒瑞醫(yī)藥比安斯泰來更早地遇到了療效不足的問題。其在2023年ESMO大會上的1期臨床數(shù)據(jù)顯示，在13例可評估的KRAS G12D突變晚期實體瘤患者中，HRS-4642僅觀察到1例部分緩解。

盡管該研究的樣本量較小，且對最佳劑量的確定尚未達(dá)成共識，但1例患者的嚴(yán)重肝酶升高引發(fā)了對治療窗口的擔(dān)憂——因為G12C抑制劑也面臨著類似的肝毒性問題。此外，17%的患者出現(xiàn)了3級及以上的高膽固醇血癥。

可以說，KRAS G12D抑制劑研發(fā)領(lǐng)域的每一個先驅(qū)都在與各種挑戰(zhàn)作斗爭，而這些挑戰(zhàn)無時無刻不在。

/ 03 / 既是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇

不過，這并不意味著KRAS G12D的前景就黯淡無光，希望的火種依然在燃燒。

另一位先驅(qū)Revolution的RMC-9805同樣備受市場關(guān)注。去年的Triple會議上，RMC-9805展現(xiàn)出令人鼓舞的前景。

針對二線及更晚階段的胰腺癌患者，RMC-9805的整體緩解率達(dá)到了30%，這一數(shù)據(jù)在胰腺癌治療領(lǐng)域處于較為突出的位置。對于接受過化療的二線及以上胰腺癌患者，有效的治療方案非常稀缺，二線標(biāo)準(zhǔn)治療的化療藥物有效率僅為6%-17%。

在泛KRAS抑制劑的競爭中，RMC-9805的療效表現(xiàn)不遜色于它們。

Revolution研發(fā)進(jìn)度更快的泛KRAS抑制劑RMC-6236，在攜帶KRAS G12X突變的胰腺癌患者中，ORR為36%，在攜帶任何RAS突變的患者中，ORR為27%。

此外，RMC-9805的安全性似乎略勝一籌。盡管泛KRAS抑制劑RMC-6236的研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，但RMC-9805仍是KRAS G12D領(lǐng)域的希望所在。

不同分子之間的差異巨大，這源于設(shè)計理念的差異。從市場角度來看，Revolution項目的成功關(guān)鍵在于它們都靶向KRAS的"ON"狀態(tài)。

KRAS在正常狀態(tài)下就像一個開關(guān)，能夠切換于"ON"和"OFF"兩種狀態(tài)。當(dāng)它處于"ON"狀態(tài)時，結(jié)合了GTP，傳遞生長和分裂的信號；信號消失后，它將GTP水解為GDP，轉(zhuǎn)為"OFF"狀態(tài)。因此，抑制KRAS的"ON"狀態(tài)能夠獲得更好的治療效果。

當(dāng)然，這只是推測，RMC-9805的未來仍需更多研究來驗證。但至少可以看出，不同設(shè)計理念的KRAS G12D抑制劑仍有脫穎而出的潛力。

在KRAS G12D領(lǐng)域，國內(nèi)參與的企業(yè)包括和譽醫(yī)藥、加科思等，這些企業(yè)在小分子領(lǐng)域均擁有強大的實力基礎(chǔ)，且均具備很強的執(zhí)行力，未來的表現(xiàn)值得期待。

那么，誰將率先突破呢？