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故事的時間軸從1961年延續(xù)到1968年，另有一關(guān)是Reznov的回憶，玩家操控Reznov與Dimitri并肩作戰(zhàn)，時間設定在1945年（二戰(zhàn)關(guān)卡）。

在二戰(zhàn)的后期，納粹德國意識到戰(zhàn)敗是不可避免的，于是開始研究“非常規(guī)方案”。隨后，代號為Nova 6的研究計劃啟動，納粹科學家團隊在生化博士Dr. Friedrich Steiner的帶領下（其中包括一名叫Clarke的化學工程師），成功研發(fā)出一種具有毀滅性的大規(guī)模殺傷性毒氣。納粹甚至計劃利用V2導彈和毒氣襲擊盟國，目標包括華盛頓和莫斯科。幸運的是，在關(guān)鍵時刻，運載毒氣的貨船在北極圈附近被英軍轟炸機炸擱淺了。更不幸的是，德軍還未來得及回收毒氣，盟軍已攻陷柏林，希特勒自殺，德國投降，因此毒氣失去了存在的必要。德軍曾秘密派遣一支SS部隊去保護擱淺的貨船，并準備在貨船遭襲擊時銷毀毒氣。然而，Dr. Steiner不甘心結(jié)束，秘密聯(lián)系了蘇聯(lián)軍官Dragovish（本作的主要反派）。于是，蘇軍策劃了一次奧林匹斯行動。

1945年10月29日，Dragovish和他的副官Kravchenko（本作的第二反派）率領蘇聯(lián)第三突擊集團軍突襲貨船殘骸。在這次行動中，曾在第五代游戲中出現(xiàn)的蘇軍角色Dimitri Petrenko和Viktor Reznov也參與其中。在第五代游戲中，Dimitri和Reznov攻入柏林帝國議會大廈，Dimitri在勝利的最后關(guān)頭受了致命傷，但堅持將蘇聯(lián)國旗插上帝國議會大廈樓頂。之后，這兩人被分配到第三突擊集團軍，參與了此次行動。

行動進展順利，在Dragovish、Kravchenko、Dimitri和Reznov的帶領下，蘇軍迅速突入德軍內(nèi)部，找到了Dr. Steiner，并成功獲取了毒氣（毒氣未被黨衛(wèi)軍銷毀，可能是因為進攻太快，來不及行動）。此時，Dragovish為了測試毒氣的威力，同時也為了滅口，下令逮捕Reznov和Dimitri的部隊。Dimitri在封閉的倉庫中被毒氣毒死，死狀凄慘。而Reznov在即將被毒死時，英軍特種部隊及時趕到（他們可能是來搶奪毒氣的），Dragovish和Steiner等人迅速撤離，而Reznov和幾名幸存者設法在混亂中突圍，并成功炸沉了貨輪，使英軍未能獲得毒氣（可能他們不知道毒氣的存在）。不過，Dr. Steiner幸存，毒氣并未完全消失。之后，Reznov因不明原因被蘇聯(lián)逮捕，關(guān)押在Vorkuta集中營。

1961年4月17日，美國發(fā)動了豬灣行動，這是歷史上真實存在的一次行動，但游戲中的劇情與歷史大相徑庭。CIA特工Mason（本作的主角）和隊友Woods、Bowman被派去刺殺古巴領導人Fidel Castro。行動非常順利，三人成功潛入古巴軍內(nèi)部，Mason親手殺死了Castro，Woods上前補了幾槍。之后，三人順利登上逃亡的飛機，但在飛機啟動時，Mason注意到敵方大量裝甲車和防空炮趕來，他毅然跳下飛機，利用路邊的一座防空炮摧毀了大量敵方裝甲車，確保隊友的飛機順利起飛。然而，Mason被古巴士兵抓住。醒來后，他發(fā)現(xiàn)自己在一個海邊，旁邊是一艘標有RUSALRA的大貨輪（Dragovish的秘密通訊基地），而真正的Castro竟活生生地站在他面前，還有Dragovish和Kravchenko！通過他們的談話，Mason得知Castro早已知曉CIA的刺殺計劃，Mason他們殺死的只是一個替身。Castro將Mason作為“禮物”交給Dragovish，并邀請Dragovish折磨他。Dragovish和Dr. Steiner似乎有另一個秘密研究，他們對某些犯人進行洗腦，使其為自己服務。由于Mason是CIA特工，非常適合被用作殺人工具，他們對Mason實施了洗腦，灌輸了刺殺美國總統(tǒng)肯尼迪的指令！同時，還在Mason的大腦中植入了一套密碼破譯程序！但Mason意志堅定，洗腦失敗，Dr. Steiner放棄了他，將他送往Vorkuta集中營。

Mason來到Vorkuta后，遇到了Reznov，并與其成為好朋友。Reznov一心想要報仇（Dragovish多次背叛他，Dimitri的仇也不能不報），但他個人力量不足，于是計劃讓Mason幫助他。奇怪的是，Reznov對洗腦的事情也有所了解，偷偷對Mason灌輸了“Dragovish、Kravchenko、Steiner都必須死！”的思想，并成功了（這聽起來有些離奇，但可能是因為他們的友情）。后來，Reznov計劃幫助Mason逃離。而Mason對于自己被洗腦的事情一無所知，他的大腦似乎在洗腦過程中受到了損傷，因此在執(zhí)行任務時經(jīng)常產(chǎn)生幻覺，認為Reznov與他并肩作戰(zhàn)，實際上那時Reznov早已去世。

1963年10月6日，Reznov領導其他勞工發(fā)動了一次計劃周密的越獄行動，混亂中大量勞工被殺。Mason與Reznov并肩作戰(zhàn)，最終成功逃脫（其中有騎摩托車逃亡的場景，那個單手裝填散彈槍的動作令人印象深刻）。最終，Reznov成功讓Mason跳上一列經(jīng)過的貨運火車，而他自己為了確保Mason成功逃脫，駕駛卡車朝另一個方向駛?cè)?，以吸引追兵的注意。Mason成功逃脫，而Hudson的分析顯示，Reznov自己未能成功，在這次逃亡中被殺。之后的劇情中，Reznov經(jīng)常在關(guān)鍵時刻出現(xiàn)幫助Mason，那實際上都是Mason的幻覺。

一個月后，1963年11月10日，Mason回到五角大樓，通過忠誠測試后，重新成為CIA特工，Jason Hudson成為了他的新的任務指揮官（這個角色類似于《細胞分裂》中費舍的指揮官蘭伯特）。肯尼迪總統(tǒng)親自召見Mason，給了他一個刺殺Dragovish的任務，Mason毫不猶豫地接受了任務。

一周后，1963年11月17日，CIA實施了閃電行動，幾名特種部隊戰(zhàn)士（Woods、Mason、Bowman、Weaver、Brooks）襲擊了蘇聯(lián)的Baikonur太空基地，任務包括：破壞蘇聯(lián)的遠程導彈（火箭），消滅蘇聯(lián)激進分子（包括Dragovish）和一些投降蘇聯(lián)的納粹科學家。Weaver在這次行動中被弄瞎了一只眼。最后，大家殺到火箭控制臺，但發(fā)現(xiàn)控制臺損壞，無法停止發(fā)射遠程導彈（火箭）。不過蘇聯(lián)的科學家考慮周到，他們早已在控制臺門口存放了一支火箭發(fā)射器，以備控制臺失靈時將火箭擊落。之后，Mason執(zhí)意要找到Dragovish并親手殺死他（因為被洗腦的后果），但Dragovish早已逃脫。

1968年1月21日，Mason和Hudson被編入SOG小組，前往越南調(diào)查蘇聯(lián)在越南的秘密行動證據(jù)。這一關(guān)的實際內(nèi)容與劇情關(guān)系不大，Mason他們剛到達時正好遇上北約的大規(guī)模進攻，于是進行了一場激戰(zhàn)，最后遇到了Bowman。

2月2日，美軍未能找到蘇聯(lián)介入越南戰(zhàn)爭的證據(jù)，并且在越南的處境已經(jīng)不利。然而，SOG并不打算放棄，他們果斷空降到混亂的順化市尋找證據(jù)。在一棟建筑中，Mason意外發(fā)現(xiàn)了一份關(guān)于nova計劃的檔案。隨后，經(jīng)過一番激烈的交火，大家順利返回基地。

一周后的2月9日，CIA通過研究文檔發(fā)現(xiàn)了一條線索：化學工程師Clarke。CIA迅速確認了Clarke位于香港九龍的地址，于是派遣Hudson和Weaver前往香港九龍逮捕并審問Clarke。Clarke透露了Dr. Steiner及其實驗室的地址，但在他說出更重要的情報之前，蘇聯(lián)特種部隊襲來。Hudson和Weaver都是經(jīng)驗豐富的特種部隊隊員，迅速反擊。然而，Clarke表現(xiàn)得更加出色，他早有準備，釋放了預先設置的毒氣，導致蘇軍特種部隊傷亡慘重。Clarke隨后帶領Hudson和Weaver逃到一個小房間，并打開一個隱藏的武器庫。三人裝備好武器后，展開反擊。途中，Clarke透露了一串數(shù)字，但在他解釋其含義前，被流彈擊中身亡。Hudson和Weaver繼續(xù)戰(zhàn)斗，最后安全撤離。

同一天的2月9日，依據(jù)之前獲得的文檔，CIA懷疑Kravchenko上校（Dragovich的副手）在越南進行毒氣測試，并得知他位于越南北部。SOG小組（Woods、Mason、Bowman）被派往北越尋找證據(jù)并消滅Kravchenko。然而，他們的飛機在途中被擊落，之后一路奮戰(zhàn)，最終Mason在越軍的一個洞穴中發(fā)現(xiàn)了Kravchenko的通訊站，但Kravchenko已逃脫，Mason僅獲得一些資料。

2月11日，Hudson傳來消息稱，一架載有nova 6毒氣的蘇聯(lián)運輸機在老撾邊境墜毀。于是，SOG小組（Woods、Mason、Bowman）連夜趕往老撾搜尋飛機殘骸，但發(fā)現(xiàn)殘骸中沒有nova。這是一個陷阱，三人隨后被大量敵人圍攻并俘虜。順便說一下游戲的音樂，雖然本作的配樂還不錯，但與游戲場景不太搭配，所以沒有現(xiàn)代戰(zhàn)爭2那種身臨其境的感覺。不過這一關(guān)是個例外——開頭一群美軍開著炮艇，扛著火箭筒，掛著機槍，聽著鄉(xiāng)村音樂，強拆越南民房，正如某位玩家所說：“這是一種怎樣的狂野風格……”。

2月18日，CIA并沒有組織對Mason他們的營救行動，可能認為他們已經(jīng)陣亡。由于從Clarke那里得知了Dr. Steiner和他的實驗室位于烏拉爾山脈的亞曼托山，Hudson、Weaver、Harris、Brooks四人被派去搜集相關(guān)資料并抓捕Dr. Steiner。在這次任務中，Harris不幸墜崖身亡，其余人員最終找到了Steiner的辦公室，但Steiner并不在基地，整個基地布滿了炸彈和導線。Steiner通過破解Hudson等人的無線電頻率聯(lián)系他們，告知Dragovich正在清理與nova 6相關(guān)的設施和人員（nova 6已研發(fā)完畢，Dragovich準備滅口），他自己也面臨危險。Dragovich已在美國布置了大量毒氣倉，廣播特定密碼后這些毒氣倉將自動開啟。Dragovich計劃在36小時內(nèi)開始廣播（后來不知為何毒氣釋放時間推遲了很多，也許Steiner在此略微夸大了），只有Steiner知道如何停止廣播。此外，他透露自己所在的基地在咸海的重生島，暗示美軍去那里救他。隨后，Weaver拍下毒氣倉的布置點，大家殺出基地并返回。

2月19日，故事回到Mason等人這邊，他們被捕后被關(guān)押在老撾某地審訊。越共顯得過于草率，SOG是美國最精銳的特種部隊，即使赤手空拳也能殺死十幾個持槍的民兵。而Mason和Woods在審訊室里連手銬腳鏈都沒戴，房間里總共5人，兩個士兵在后面懶散地坐著，其他三個圍著Mason和Woods審問（Bowman因不配合被軍官打死）。Mason和Woods則在玩俄羅斯轉(zhuǎn)盤，似乎不透露情報就要一直玩下去。后來，他們抓住機會殺掉看守并逃出。為了報仇，二人沒有直接離開，反而開著搶來的飛機對另一處基地展開猛烈攻擊，最終發(fā)現(xiàn)Kravchenko也在這里，順手將其擊斃。在最后一刻，Kravchenko拉開手雷并拖住Woods，兩人同歸于盡。最終，只有Mason回到CIA。

2月23日，Mason回到總部后，得知了Steiner的地址。他擔心美國找到Steiner和毒氣后，也會像Dragovich一樣不銷毀毒氣，而是用來對付敵人（蘇聯(lián)）。更主要的是，他心中有“Dragovich、Steiner、Kravchenko都必須死”的信念，因此他決定親手殺死Steiner或親眼看到Steiner的死亡。于是，Mason獨自前往重生島刺殺Steiner。此時，Hudson等人也在前往重生島營救Steiner的路上，但因Hudson他們正面突入，Mason從后方潛入，最終Mason稍快幾分鐘，成功將Steiner殺死。之后，Mason被Hudson等人制伏并帶回總部。

接下來便是游戲開頭出現(xiàn)的審訊室場景，時間大概是2月25日，實際負責審訊的是Hudson和Weaver。審訊中常能聽到有人讀出奇怪的數(shù)字，這正是Dragovich的廣播。廣播已經(jīng)開始，但釋放毒氣的指令尚未下達，危機已迫在眉睫。由于Steiner已死，沒人知道Dragovich的廣播站具體位置，而Mason因為曾被植入過密碼翻譯程序，所以只有他可能解譯密碼，找到廣播站位置。為了幫助Mason記起密碼破譯程序，Hudson協(xié)助Mason回憶這些年來的經(jīng)歷（即游戲內(nèi)容），但Mason始終未能想起。最終，在聽了Hudson的解釋后，Mason聽了一段廣播，想到一個詞：RUSALRA--這正是1961年Mason在古巴被捕后看到的那艘船的名字，而那艘船位于古巴某處！

2月26日，CIA迅速確定了RUSALRA的位置并展開攻擊。當Mason等人突入輪船內(nèi)部時，發(fā)現(xiàn)Dragovich在船下方建了一座秘密水下廣播站，那才是廣播源。此時Weaver收到消息，海軍將在15分鐘內(nèi)炸毀輪船和水下廣播基地，但Mason堅持親手殺死Dragovich（受Raznov洗腦的影響）。Hudson讓Weaver先離開，然后與Mason潛入廣播基地，最終二人找到并殺死Dragovich，安全返回海面。游戲結(jié)束。

游戲結(jié)束后，又出現(xiàn)一段過場畫面，某個播音員仍在念那些數(shù)字，廣播還在繼續(xù)？或許廣播站不止一個，還有另一個在播放密碼？最后，在肯尼迪遇刺的照片上，背景人群中竟然出現(xiàn)了Mason的身影……