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KRAS G12D抑制劑領(lǐng)域的熱度持續(xù)攀升，然而不斷傳來令人不安的消息。

3月5日，據(jù)外媒報(bào)道，BMS放棄了開發(fā)KRAS G12D抑制劑MRTX1133，原因在于前景堪憂。BMS相關(guān)負(fù)責(zé)人解釋道，"藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)高度不一致且不理想"。

這并非KRAS G12D賽道上的第一個(gè)壞消息。過去幾年，其他先行者，如恒瑞醫(yī)藥和安斯泰來推出的主分子，也遭遇了應(yīng)答率極低的情況，成功希望渺茫。

隨著又一位重量級(jí)選手在KRAS G12D領(lǐng)域折戟，無疑給這一領(lǐng)域敲響了警鐘，尤其是處在追隨階段的國內(nèi)藥企而言。

根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球在研的KRAS G12D抑制劑共有64款，其中中國有39款在研，涉及勁方醫(yī)藥、艾力斯、益方生物、齊魯制藥等藥企。

顯然，這些國內(nèi)的追隨者需要進(jìn)一步審視其KRAS G12D分子的結(jié)構(gòu)。

當(dāng)然，先行者接連失利也并非全是壞消息。對(duì)于后來者而言，如果表現(xiàn)優(yōu)異，就有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)超越，從追隨者轉(zhuǎn)變?yōu)轭I(lǐng)跑者。

國內(nèi)企業(yè)，加油！

/ 01 / 地獄難度突圍不易

BMS的"翻車"在情理之中。

一直以來，KRAS都被視為"不可成藥靶點(diǎn)"，這一觀點(diǎn)直至KRAS G12C抑制劑的問世才被打破。這一突破激發(fā)了更多藥企將目光投向KRAS的其他突變位點(diǎn)，甚至包括開發(fā)泛KRAS抑制劑。

然而，KRAS G12D抑制劑的研發(fā)難度，較之于KRAS G12C，要高出不少。

KRAS靶向藥的研發(fā)難點(diǎn)在于，KRAS蛋白缺乏明顯的結(jié)合位點(diǎn)。KRAS G12C抑制劑的解決之道是通過共價(jià)結(jié)合到蛋白Switch II口袋的氨基酸殘基，從而發(fā)揮抑制作用。

但KRAS G12D的突變密碼子從半胱氨酸變?yōu)樘於彼?，而非其他氨基酸。由于KRAS G12D無法與蛋白Switch II口袋附近的氨基酸殘基進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，因此需要開發(fā)新的抑制劑方法。

MRTX1133是在Adagrasib的基礎(chǔ)上，通過采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架進(jìn)行篩選和優(yōu)化而得到的分子。

理論上，MRTX1133可以通過非經(jīng)典氫鍵和離子對(duì)相互作用占據(jù)蛋白Switch II口袋，與KRAS G12D的失活和激活狀態(tài)結(jié)合，從而抑制KRAS G12D的活性。

但這一理論在體外模型中一度顯示出高效的抑制活性和強(qiáng)大的抗腫瘤活性，然而在實(shí)際應(yīng)用中卻"翻車"。

這也從側(cè)面凸顯了KRAS靶點(diǎn)的突破并非易事。

/ 02 / 初創(chuàng)者仍感壓力

MRTX1133的失敗，在情理之中，卻在意料之外。

值得注意的是，Mirati是KRAS靶點(diǎn)領(lǐng)域中最熟悉其研究對(duì)象的生物技術(shù)公司之一。

2022年12月，Mirati的MRTX849獲得批準(zhǔn)，成為全球第二款KRAS G12C抑制劑，僅次于安進(jìn)。憑借在KRAS靶點(diǎn)領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，Mirati一直以來都受到 numerous pharmaceutical companies' interest。早在2021年，《金融時(shí)報(bào)》就曾報(bào)道稱，默沙東有意對(duì)其進(jìn)行戰(zhàn)略性收購。

在MRTX849獲批的同時(shí)，MRTX1133正是Mirati的第二個(gè)主要研發(fā)項(xiàng)目。因此，在這樣的情況下，MRTX1133的失敗還是讓人感到意外。

不過，正如前所述，這也恰恰凸顯了KRAS G12D抑制劑研發(fā)的巨大挑戰(zhàn)。不僅是Mirati，包括安斯泰來、恒瑞醫(yī)藥等在該領(lǐng)域進(jìn)展較快的公司，也都面臨著類似的困難。

安斯泰來曾被視為KRAS G12D抑制劑領(lǐng)域的有力競爭者，其核心藥物是蛋白降解劑ASP3082。然而，2024年其在ESMO大會(huì)上的臨床數(shù)據(jù)顯示令人失望。

在1期臨床試驗(yàn)中，98名患者的客觀緩解率（ORR）僅為8%。即使排除最低療效組，ORR也只有17%，且提升空間似乎有限。因?yàn)樵?期臨床試驗(yàn)中，高劑量組的毒性反應(yīng)令人擔(dān)憂。

目前，安斯泰來仍在推進(jìn)ASP3082的研發(fā)，并且在探索另一種降解劑ASP4396作為替代方案。

恒瑞醫(yī)藥比安斯泰來更早地遇到了療效不足的問題。其在2023年ESMO大會(huì)上的1期臨床數(shù)據(jù)顯示，在13例可評(píng)估的KRAS G12D突變晚期實(shí)體瘤患者中，HRS-4642僅觀察到1例部分緩解。

盡管該研究的樣本量較小，且對(duì)最佳劑量的確定尚未達(dá)成共識(shí)，但1例患者的嚴(yán)重肝酶升高引發(fā)了對(duì)治療窗口的擔(dān)憂——因?yàn)镚12C抑制劑也面臨著類似的肝毒性問題。此外，17%的患者出現(xiàn)了3級(jí)及以上的高膽固醇血癥。

可以說，KRAS G12D抑制劑研發(fā)領(lǐng)域的每一個(gè)先驅(qū)都在與各種挑戰(zhàn)作斗爭，而這些挑戰(zhàn)無時(shí)無刻不在。

/ 03 / 既是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇

不過，這并不意味著KRAS G12D的前景就黯淡無光，希望的火種依然在燃燒。

另一位先驅(qū)Revolution的RMC-9805同樣備受市場關(guān)注。去年的Triple會(huì)議上，RMC-9805展現(xiàn)出令人鼓舞的前景。

針對(duì)二線及更晚階段的胰腺癌患者，RMC-9805的整體緩解率達(dá)到了30%，這一數(shù)據(jù)在胰腺癌治療領(lǐng)域處于較為突出的位置。對(duì)于接受過化療的二線及以上胰腺癌患者，有效的治療方案非常稀缺，二線標(biāo)準(zhǔn)治療的化療藥物有效率僅為6%-17%。

在泛KRAS抑制劑的競爭中，RMC-9805的療效表現(xiàn)不遜色于它們。

Revolution研發(fā)進(jìn)度更快的泛KRAS抑制劑RMC-6236，在攜帶KRAS G12X突變的胰腺癌患者中，ORR為36%，在攜帶任何RAS突變的患者中，ORR為27%。

此外，RMC-9805的安全性似乎略勝一籌。盡管泛KRAS抑制劑RMC-6236的研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，但RMC-9805仍是KRAS G12D領(lǐng)域的希望所在。

不同分子之間的差異巨大，這源于設(shè)計(jì)理念的差異。從市場角度來看，Revolution項(xiàng)目的成功關(guān)鍵在于它們都靶向KRAS的"ON"狀態(tài)。

KRAS在正常狀態(tài)下就像一個(gè)開關(guān)，能夠切換于"ON"和"OFF"兩種狀態(tài)。當(dāng)它處于"ON"狀態(tài)時(shí)，結(jié)合了GTP，傳遞生長和分裂的信號(hào)；信號(hào)消失后，它將GTP水解為GDP，轉(zhuǎn)為"OFF"狀態(tài)。因此，抑制KRAS的"ON"狀態(tài)能夠獲得更好的治療效果。

當(dāng)然，這只是推測，RMC-9805的未來仍需更多研究來驗(yàn)證。但至少可以看出，不同設(shè)計(jì)理念的KRAS G12D抑制劑仍有脫穎而出的潛力。

在KRAS G12D領(lǐng)域，國內(nèi)參與的企業(yè)包括和譽(yù)醫(yī)藥、加科思等，這些企業(yè)在小分子領(lǐng)域均擁有強(qiáng)大的實(shí)力基礎(chǔ)，且均具備很強(qiáng)的執(zhí)行力，未來的表現(xiàn)值得期待。

那么，誰將率先突破呢？