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本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：武月，題圖來源：AI生成

2024年，默沙東K藥以294.82億美元銷售額險(xiǎn)勝司美格魯肽的292.96億美元，“藥王”光環(huán)之下暗流涌動。

面對專利懸崖，默沙東早已布局組合拳，除了適應(yīng)癥、聯(lián)合方案的拓展，皮下注射劑型也被視為關(guān)鍵棋子之一。K藥化合物專利將在2028年失效，迫切需要通過皮下注射劑實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品迭代接力。

去年11月19日，默沙東公布了一項(xiàng)關(guān)鍵性三期試驗(yàn)結(jié)果，皮下注射劑MK-3475A用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，其療效不劣于靜脈注射，且給藥時間縮短至2-3分鐘，患者的依從性得到了顯著提升。

默沙東已向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請。當(dāng)時，該公司表示，該試驗(yàn)結(jié)果將有助于支持所有實(shí)體瘤適應(yīng)癥的使用。這對于K藥來說，不僅有助于銷售額的提升，還有可能延長其專利保護(hù)期。

然而，這場“續(xù)命”計(jì)劃卻遭遇了強(qiáng)勁的阻力。作為透明質(zhì)酸酶技術(shù)的主導(dǎo)者，Halozyme以專利侵權(quán)為由，要求默沙東支付3%-7%的特許權(quán)使用費(fèi)，否則將采取禁令措施，禁止默沙東銷售K藥的皮下注射劑。

而在此之前，O藥的皮下注射劑型已經(jīng)先一步獲得FDA批準(zhǔn)，Opdivo Qvantig（nivolumab加透明質(zhì)酸酶）用于所有已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，成為全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗藥物。

隨后，雙方再次展開激烈的競爭。

這一次，K藥能否再次像過去那樣先發(fā)制人，或許就得看這場專利糾紛的結(jié)果如何。

一、為什么要卷皮下劑型

答案其實(shí)很簡單。

對于患者而言，皮下注射將顯著提高依從性。在安全性及有效性數(shù)據(jù)與靜脈注射制劑差異不大的前提下，皮下注射可將給藥時間大大縮短。傳統(tǒng)靜脈注射通常需要30-90分鐘，而皮下注射最快僅需2-3分鐘，甚至可在不用到醫(yī)院的情況下在家使用。

對于藥企而言，開發(fā)皮下注射劑型不僅有助于延長藥物的有效期，還可能有效延長藥物專利期。例如，羅氏已采取皮下制劑替代策略，推出了利妥昔單抗與透明質(zhì)酸酶的組合物（利妥昔生物聯(lián)合赫瑞貓，利妥昔Hycela），這一專利保護(hù)期已至少延長至2030年。此外，曲妥珠單抗皮下注射劑Herceptin Hylecta和曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的皮下注射劑Phesgo也備受關(guān)注，其中Phesgo自上市以來保持了良好的增長態(tài)勢。

從歷史發(fā)展來看，PD-1從靜脈注射爭搶皮下注射也是勢在必行。隨著K藥和O藥專利到期日臨近，默沙東和BMS必然會使出渾身解數(shù)保住全球市場優(yōu)勢。

而康寧杰瑞早在2021年就推出了一款皮下注射PD-L1藥物恩沃利單抗，并在國內(nèi)獲得附條件上市資格。盡管具有依從性和先發(fā)優(yōu)勢，但其商業(yè)化表現(xiàn)平平，2024年上半年銷售收入僅為9060萬元，同比下降22.54%。

當(dāng)然，無論是適應(yīng)癥覆蓋范圍還是商業(yè)化能力，康寧杰瑞均遠(yuǎn)低于MNC（跨國藥企）的水平。而在MNC陣營中，羅氏的阿替利珠單抗皮下注射劑已獲批準(zhǔn)上市。2024年底，O藥也將成為全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗。在被K藥壓制多年之后，BMS在O藥皮下制劑的推進(jìn)方面終于反超了K藥一個身位。

此外，包括恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、君實(shí)生物等PD-(L)1相關(guān)企業(yè)也在積極布局皮下制劑領(lǐng)域。從這一趨勢來看，PD-1皮下制劑的競爭將會變得更加激烈，未來這一領(lǐng)域競爭將會變得更加激烈，競爭紅海。

不過，這種情況下時間窗口的重要性更加凸顯。不幸的是，K藥的皮下制劑在申請上市的關(guān)鍵時刻卻被美國的Halozyme公司發(fā)起專利訴訟。

在PD-1專利這條戰(zhàn)線上，目前沒有一家生物藥企能夠完全避開專利糾紛。就連默沙東在專利訴訟中也不得不妥協(xié)，同意以一定比例提成的方式解決專利問題。

二、K藥被狙擊

但在皮下注射領(lǐng)域，卻出現(xiàn)了其他變數(shù)。包括包括恒瑞、百濟(jì)神州、君實(shí)生物等企業(yè)的布局，都為這一領(lǐng)域增添了新的競爭元素。

總之，在這一領(lǐng)域，除了專利糾紛，還有其他因素需要考慮。

從必須使用的一種物質(zhì)——透明質(zhì)酸酶開始說起。

皮下注射制劑開發(fā)的主要困難在于注射體積的限制帶來的挑戰(zhàn)。由于需要考慮注射速度、注射部位、患者敏感性（如疼痛反應(yīng)）等因素，開發(fā)高濃度制劑變得十分復(fù)雜。而透明質(zhì)酸酶與治療性抗體的復(fù)方制劑則巧妙地解決了這一難題。

簡而言之，透明質(zhì)酸酶可以顯著增加皮下注射的最大容量，同時允許采用局部注射方式對透明質(zhì)酸進(jìn)行水解，從而降低細(xì)胞間質(zhì)粘性，實(shí)現(xiàn)更順暢的注射。

目前，已有多種含有透明質(zhì)酸酶的生物制劑獲得批準(zhǔn)，其中不乏因采用皮下注射方式而加速產(chǎn)品放量的品種，例如達(dá)雷妥尤單抗。

Halozyme，被譽(yù)為皮下注射“加速器”，自20年前研發(fā)透明質(zhì)酸酶以來，已與多家大型制藥公司合作，成功推出多個產(chǎn)品，包括阿替利珠單抗皮下注射版、達(dá)雷妥尤單抗皮下注射版、利妥昔單抗皮下注射版、艾加莫德皮下注射版本以及最近上市的O藥皮下注射版等。

Halozyme通過特許權(quán)使用費(fèi)實(shí)現(xiàn)了快速增長，營收從2021年的1億美元攀升至2024年的10億美元。

Halozyme與強(qiáng)生的聲明顯示，皮下注射加速了達(dá)雷妥尤單抗的銷售放量。強(qiáng)生在2022年的一場電話會議上表示，在美國和歐洲市場，將靜脈注射改為皮下注射的轉(zhuǎn)換率分別為85%和80%。

然而，默沙東采取了不同的策略。與大多數(shù)公司使用Halozyme的透明質(zhì)酸酶不同，其于2020年與韓國公司Alteogen達(dá)成合作，將重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。

Alteogen的透明質(zhì)酸酶ALT-B4在保留原有特性的同時進(jìn)行了改造，以提高酶活性和熱力學(xué)穩(wěn)定性，并采用了CHO細(xì)胞進(jìn)行表達(dá)。這一技術(shù)改進(jìn)使K藥的注射方式從靜脈輸液優(yōu)化為皮下注射，并將注射周期從每3周延長至每6周。

最近，Halozyme推出了經(jīng)過工程化改造的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。Halozyme表示，Mdase的產(chǎn)品組合涵蓋約100項(xiàng)專利，涉及酶的結(jié)構(gòu)、藥物遞送應(yīng)用等多個方面，在歐洲的保護(hù)期限延長至2032年，在美國的保護(hù)期限延長至2034年。

最核心的爭議在于，Halozyme認(rèn)為其他公司試圖改良透明質(zhì)酸酶的行為，都將面臨專利被侵權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)。為此，公司已向默沙東提出訴訟請求。

另一個具有類似霸道風(fēng)格的專利申請。

默沙東已向美國專利商標(biāo)局提交了多項(xiàng)專利申請，對七項(xiàng)專利進(jìn)行行政復(fù)核。美國專利商標(biāo)局可能在6月前就此事作出是否受理的決定。

Halozyme認(rèn)為，由于其專利不受默沙東質(zhì)疑的影響，此案件很難取得積極進(jìn)展。

三、三種結(jié)局與一個警示

基于對自身專利的信心，Halozyme提出了一個合理的談判條件，要求默沙東以"分成模式"合作，分成比例區(qū)間為3%至7%。

Halozyme認(rèn)為，該區(qū)間是十分合理的。否則，其將考慮提起訴訟，禁止默沙東銷售皮下注射版K藥。

對Halozyme來說，K藥無疑是一個極具吸引力的項(xiàng)目。

按照2024年295億美元的銷售額計(jì)算，即使皮下版本僅占30%的市場份額，Halozyme仍有可能獲得可觀的分成收益；若能達(dá)到80%的皮下市場份額，回報(bào)將更加豐厚。

因此，這是必須要爭取的目標(biāo)。并且，其選擇在皮下劑型上市的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)狙擊K藥，將直接關(guān)系到此番專利糾紛的最終走向。

從某種程度上看，若皮下劑型能夠挽救K藥于危急時刻，這將取決于此專利糾紛的最終走向。

而這場博弈可能有三種結(jié)果：

默沙東若能屈服于Halozyme的分成要求，或與其達(dá)成銷售分成協(xié)議，這將避免市場準(zhǔn)入的風(fēng)險(xiǎn)。

若默沙東強(qiáng)硬應(yīng)對，美國專利商標(biāo)局若批準(zhǔn)其專利申請，雙方可能陷入 lengthy 耗時漫長的訴訟拉鋸戰(zhàn)。參照默沙東與BMS在PD-1領(lǐng)域的專利糾紛案例，耗時數(shù)年，這對K藥皮下制劑的上市進(jìn)程可能產(chǎn)生重大影響。

如果默沙東能夠證明其技術(shù)的 獨(dú)立性 ，則有可能打破Alteogen的技術(shù)封鎖。但這也可能對K藥皮下制劑上市的節(jié)奏產(chǎn)生一定影響。

從 therapeutic 效應(yīng)而言，藥王的寶座絕非僅僅局限于療效本身。

無論結(jié)果如何，K藥的處境再次向我們揭示了創(chuàng)新藥生存的法則：適應(yīng)癥的拓展是根基，劑型的優(yōu)化是護(hù)城河，而專利布局則需要全面統(tǒng)籌、未雨綢繆。

當(dāng)癌癥治療逐漸向慢性病的 manage ment 策略靠攏，皮下制劑正在成為必爭的戰(zhàn)場。Halozyme的這一策略也讓我們看到，K藥不僅要應(yīng)對生物類似藥的沖擊，還需直面GLP-1類似藥的跨界挑戰(zhàn)，更要在與 后來者的 head-on 戰(zhàn)斗中應(yīng)對可能的“另類”風(fēng)險(xiǎn)。

在技術(shù)對決中，若繞開“賣水人”，可能會付出更高的代價(jià)。

對技術(shù)實(shí)力過硬的企業(yè)而言，此類擔(dān)憂并非障礙。

本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：武月

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