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本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者為武月，配圖來源為AI生成。

2024年，默沙東K藥以294.82億美元的銷售額成功超越司美格魯肽的292.96億美元，"藥王"地位下暗流涌動。

面對專利風(fēng)險，默沙東已開始多管齊下，除了拓展適應(yīng)癥和聯(lián)合方案，皮下注射劑型也被視為制勝關(guān)鍵。

去年11月19日，默沙東公布皮下注射劑MK-3475A在治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的關(guān)鍵三期試驗中的效果，其療效不低于靜脈注射，且給藥時間縮短至2-3分鐘，顯著提升了患者的依從性。

此前，默沙東已提交上市申請，當(dāng)時其表示該試驗將支持所有實體瘤適應(yīng)癥。這對于K藥而言，不僅有助于提升銷售額，還有可能延長專利保護期。

然而，這場"續(xù)命"計劃遭遇了反對聲。透明質(zhì)酸酶技術(shù)霸主Halozyme以專利侵權(quán)為由發(fā)難，要求默沙東支付3%-7%的特許權(quán)使用費，否則將申請禁令，阻止K藥皮下制劑的銷售。

與此同時，O藥的皮下注射劑型已在FDA批準前一步獲得批準，其產(chǎn)品Opdivo Qvantig（含nivolumab和透明質(zhì)酸酶）覆蓋所有已批準適應(yīng)癥，成為全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗。

OK之戰(zhàn)再度打響。

這一次，K藥能否再次上演"后發(fā)先至"，或許就要看這場專利糾紛的結(jié)局了。

一、為什么要卷皮下劑型

答案很簡單。

對于患者而言，這將顯著提升依從性。在安全性及有效性數(shù)據(jù)與靜脈注射制劑差異不大的前提下，皮下注射劑型將大幅縮短給藥時間。傳統(tǒng)靜脈注射需時30-90分鐘，而皮下注射最快僅需2-3分鐘，甚至可在不用院內(nèi)就可使用。

對于藥企而言，開發(fā)皮下注射劑型不僅有助于提升藥物的市場競爭力，還可能有效延長藥物的專利保護期。例如，羅氏（Rooftop）采取了皮下制劑替代的策略，成功開發(fā)了利妥昔單抗（利妥昔Hycela）和透明質(zhì)酸酶的組合物，將利妥昔Hycela的專利保護期延長至2030年。此外，曲妥珠單抗的皮下注射劑Herceptin Hylecta和曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的皮下注射劑Phesgo也取得了不錯的市場表現(xiàn)。

從歷史發(fā)展來看，PD-1藥物從靜脈注射向皮下注射的轉(zhuǎn)變是必然趨勢。隨著K藥和O藥的專利到期日臨近，默沙東（Merck）和百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）必然會采取一切必要措施，確保在全球范圍內(nèi)占據(jù)優(yōu)勢地位。

在2021年康寧杰瑞（康尼杰瑞）推出皮下注射PD-L1藥物恩沃利單抗在國內(nèi)獲批上市后，盡管該藥物在依從性和市場拓展方面具有先發(fā)優(yōu)勢，但在商業(yè)化過程中表現(xiàn)平平。截至2024年上半年，該藥物的銷售收入僅為9060萬元，同比下降了22.54%。

盡管在適應(yīng)癥數(shù)量和商業(yè)化實力方面，康寧杰瑞與跨國藥企相比仍有明顯差距。而在跨國藥企陣營中，羅氏的阿替利珠單抗已經(jīng)獲得了皮下注射劑型的批準上市。2024年底，O藥也將成為全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗藥物。

在被K藥長期壓制的情況下，BMS終于在O藥皮下制劑的推進層面上實現(xiàn)了對K藥的一個身位的反超。

此外，包括恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、君實生物等PD-(L)1相關(guān)企業(yè)也在積極布局皮下注射劑型。從這一趨勢來看，PD-1皮下注射劑型的競爭已逐漸演變?yōu)槿蚍秶鷥?nèi)的一大熱點領(lǐng)域。

在這種競爭背景下，時間窗口的重要性不言而喻。不幸的是，K藥的皮下注射劑型在申請上市的關(guān)鍵節(jié)點，卻被美國的Halozyme公司發(fā)起了專利訴訟挑戰(zhàn)。

二、K藥被狙擊

在PD-1生物類似藥的專利爭奪戰(zhàn)中，BMS和小野制藥均未能獨善其身。即便是默沙東在經(jīng)過一番交涉后，也只能無奈地交出一部分利益。目前，生物類似藥的競爭主要集中在K藥層面。

但在皮下注射劑型的競爭領(lǐng)域中，卻出現(xiàn)了諸多新的變數(shù)。

從一種關(guān)鍵物質(zhì)——透明質(zhì)酸酶的開發(fā)入手，這一領(lǐng)域具有重要的研究意義。

在皮下注射制劑開發(fā)過程中，面臨的最大挑戰(zhàn)在于注射體積的限制，這要求在注射速度、注射部位以及患者個體特征（如疼痛敏感性）等多個維度進行綜合考量。而治療性抗體與透明質(zhì)酸酶的復(fù)方制劑，則為解決高濃度制劑開發(fā)難題提供了新的思路。

簡而言之，透明質(zhì)酸酶能夠顯著提高皮下注射的最大給藥量，同時允許采用局部注射方式對透明質(zhì)酸進行水解，從而降低細胞間質(zhì)粘性，確保藥物能夠順利被釋放。

目前，已有數(shù)十款含有透明質(zhì)酸酶的生物制劑成功上市，其中不乏因采用皮下注射方式加速產(chǎn)品放量的產(chǎn)品，例如達雷妥尤單抗的皮下注射版本。

Halozyme（智飛生物）作為這一領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，在透明質(zhì)酸酶研發(fā)上投入了大量資源，擁有20余年的研發(fā)經(jīng)驗。與多家知名藥企達成合作，成功推動了多個重要產(chǎn)品的上市，包括阿替利珠單抗、達雷妥尤單抗、利妥昔單抗、艾加莫德單抗等皮下注射版本。

這些公司的成功上市，不僅推動了治療性藥物的市場拓展，也使得Halozyme通過特許權(quán)使用費實現(xiàn)了盈利。其營收從2021年的1億美元，實現(xiàn)了從1億美元到10億美元的跨越。

據(jù)Halozyme與強生的官方表述，采用皮下注射方式加速了達雷妥尤單抗的放量。在2022年的電話會議上，強生表示，在美國和歐洲市場，將靜脈注射改為皮下注射的轉(zhuǎn)化率分別達到了85%和80%。

但默沙東采取了不同的戰(zhàn)略。2020年，默沙東與一家韓國公司Alteogen達成合作，將后者研發(fā)的重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。

Alteogen的透明質(zhì)酸酶ALT-B4相較于野生型版本，進行了結(jié)構(gòu)上的改造，顯著提升了酶活性和熱力學(xué)穩(wěn)定性，并采用了CHO細胞進行生產(chǎn)。這一技術(shù)支撐了K藥注射方式從靜脈輸液向皮下注射的轉(zhuǎn)變，并將給藥周期從每3周延長至每6周。

最近，Halozyme推出了經(jīng)過工程化改造的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。據(jù)稱，Mdase具備約100項專利，覆蓋酶的結(jié)構(gòu)、藥物遞送應(yīng)用等多個領(lǐng)域。在歐洲，該酶的保護期限延長至2032年；在美國，保護期限則延至2034年。

最核心點在于，Halozyme認為其他公司改良透明質(zhì)酸酶并申請專利的行為，都可能構(gòu)成對其現(xiàn)有專利的侵權(quán)。為此，Halozyme已向默沙東發(fā)出挑戰(zhàn)。

又一個具有霸道專利特性的藥物。

此前，默沙東公司已向美國專利商標局提交申請，擬對七項與該藥物相關(guān)的專利進行行政復(fù)核。該機構(gòu)將在6月前作出是否受理此訴的決定。

然而，Halozyme認為該訴將難以成功，因為其專利不會成為復(fù)核的焦點。

三、三種結(jié)局與一個警示

為了展現(xiàn)對自身專利的信心，Halozyme提議默沙東按"里程碑+使用費"模式合作，使用費比例區(qū)間為3%至7%。

Halozyme認為該區(qū)間是合理的。否則，其將尋求訴權(quán)，禁止默沙東推出皮下注射版K藥。

對Halozyme來說，K藥無疑是一個比達雷妥尤單抗還要重要的一大產(chǎn)品。

按照其2024年的295億美元銷售額計算，即使皮下注射劑型僅占30%的市場份額，該藥仍有不菲的分成收入；若能達到80%的皮下市場份額，回報將更為豐厚。

因此，這是必須要爭的標靶。并且，其選擇了在皮下注射劑型上市的關(guān)鍵時機。

在O藥已處于領(lǐng)先位置的情況下，皮下劑型能否挽救K藥于危急時刻，將很大程度上取決于這場專利訴訟的走向。

這場專利糾紛可能有三種結(jié)局：

默沙東選擇讓步，接受Halozyme提出的分成要求，或通過進一步協(xié)調(diào)解決雙方的銷售分成問題。對默沙東來說，這種選擇可有效規(guī)避市場準入的風(fēng)險；

默沙東若堅持硬抗，若美國專利商標局最終批準默沙東的專利申請，雙方可能陷入 lengthy的訴訟拉鋸戰(zhàn)。以默沙東與BMS的PD-1專利糾紛為例，這類案件耗時多年，這或可能對K藥皮下制劑的上市造成重大影響；

默沙東成功的情況下，Alteogen的ALT-B4采用獨特的序列設(shè)計，且其技術(shù)方案未在Halozyme的專利保護范圍內(nèi)。若默沙東能夠證明其技術(shù)獨立性，或可打破這一封鎖。不過，這也可能對K藥皮下制劑的上市節(jié)奏造成一定影響；

K藥的處境再次向我們揭示了創(chuàng)新藥生存的法則：適應(yīng)癥的拓展是根基，劑型的優(yōu)化是護城河，而專利布局則需要更加全面的規(guī)劃和前瞻性布局；

不論結(jié)局如何，K藥的處境再次向我們揭示了創(chuàng)新藥生存的法則：適應(yīng)癥的拓展是根基，劑型的優(yōu)化是護城河，而專利布局則需要更加全面的規(guī)劃和前瞻性布局；

當(dāng)癌癥治療逐漸向慢性病管理模式轉(zhuǎn)變，皮下制劑正逐漸成為競爭的焦點。Halozyme的策略也讓我們看到，K藥不僅要應(yīng)對生物類似藥的沖擊，還需應(yīng)對GLP-1類藥物的跨界挑戰(zhàn)，以及在與后來者正面交鋒時面臨的"另類"風(fēng)險；

在技術(shù)博弈中，若繞開主要競爭對手，可能會付出更高的代價；

技術(shù)實力過硬的企業(yè)，對這些挑戰(zhàn)則顯得更加從容；

本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：武月??

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