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《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》3月11日訊（記者 徐紅） 3月9日晚，同源康醫(yī)藥（02410.HK）發(fā)布消息稱，其自主研發(fā)的第三代EGFR抑制劑TY-9591（商品名：卡達(dá)沙?）在對(duì)比奧希替尼（商品名：泰瑞沙?）作為一線治療EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)中，達(dá)到了研究預(yù)期，顯示出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和臨床獲益。

換句話說(shuō)，TY-9591在對(duì)比奧希替尼的關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)優(yōu)異，完勝奧希替尼。

因?yàn)榀熜С錾?，奧希替尼被譽(yù)為“肺癌神藥”。目前在全球范圍內(nèi)，無(wú)論是在中國(guó)還是美國(guó)，奧希替尼都被視為EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的首選治療方案。

因此，當(dāng)這一消息公布后，同源康醫(yī)藥的股價(jià)次日（10日）開(kāi)盤(pán)即出現(xiàn)飆升，盤(pán)中一度上漲超過(guò)40%。截至當(dāng)日收盤(pán)，股價(jià)報(bào)35.55元/股，漲幅達(dá)16.18%。

▌國(guó)產(chǎn)EGFR抑制劑首個(gè)！PK奧希替尼勝出

根據(jù)公開(kāi)資料顯示，同源康醫(yī)藥于2024年8月20日在港交所上市，公司專(zhuān)注于小分子腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)，截至目前已建立了11款候選藥物的管線，涵蓋肺癌、乳腺癌、前列腺癌等適應(yīng)癥，重點(diǎn)布局第三代EGFR-TKI（TY-9591）、CDK4/6抑制劑（TY-302）及ROS1/NTRK抑制劑（TY-2136b）。

其中，TY-9591是公司最為核心的產(chǎn)品之一，研發(fā)進(jìn)展最快。與奧希替尼一樣，TY-9591屬于第三代EGFR-TKI，并且是奧希替尼的氘代藥物，通過(guò)氘代技術(shù)改良奧希替尼，以提升藥物安全性，同時(shí)提高藥效。

據(jù)公司披露，本次II期臨床試驗(yàn)共入組224例受試者，其中19號(hào)外顯子缺失和21外顯子L858R突變的患者占比分別為53.1%和46.9%，與真實(shí)世界患者基因突變水平分布一致。

最終試驗(yàn)結(jié)果顯示，主要研究終點(diǎn)顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）達(dá)到了預(yù)期目標(biāo)，TY-9591在統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義上均顯著優(yōu)于奧希替尼，并且具有良好的安全性。

在全人群，即EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，TY-9591組的iORR數(shù)據(jù)也顯著優(yōu)于奧希替尼組。

在各個(gè)亞組（包括顱內(nèi)病灶個(gè)數(shù)和ECOG評(píng)分等）的療效分析中，TY-9591組也都顯示出顯著的陽(yáng)性效果。

基于以上研究結(jié)果，同源康醫(yī)藥表示計(jì)劃向國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）提出新藥上市申請(qǐng)。

TY-9591此次臨床結(jié)果的發(fā)布之所以引發(fā)廣泛關(guān)注，一個(gè)主要原因在于，它是首款以?shī)W希替尼作為對(duì)照組的國(guó)產(chǎn)三代肺癌靶向藥物。

奧希替尼是阿斯利康的旗艦產(chǎn)品，也是全球首個(gè)三代EGFR-TK藥物，其卓越的療效使其長(zhǎng)期主導(dǎo)三代非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療。2024年，奧希替尼在全球的銷(xiāo)售額達(dá)到65.80億美元，同比增長(zhǎng)16%，成為阿斯利康腫瘤業(yè)務(wù)的核心增長(zhǎng)動(dòng)力。

自2017年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)以來(lái)，奧希替尼憑借醫(yī)保覆蓋和適應(yīng)癥擴(kuò)展（包括輔助治療和一線治療）在國(guó)內(nèi)的銷(xiāo)售額持續(xù)增長(zhǎng)。2024年，阿斯利康中國(guó)區(qū)總收入為64.13億美元，其中腫瘤領(lǐng)域貢獻(xiàn)顯著。

因此，在這一競(jìng)爭(zhēng)格局下，TY-9591選擇奧希替尼作為對(duì)照組不僅體現(xiàn)了其勇氣，更凸顯了其在“頭對(duì)頭”對(duì)決中取得的可貴勝利。值得注意的是，截至目前，除了百濟(jì)神州的澤布替尼和康方生物的依沃西單抗外，國(guó)內(nèi)本土創(chuàng)新藥在“頭對(duì)頭”研究中取得的勝果尚為罕見(jiàn)。

ORR作為主要研究終點(diǎn)，其強(qiáng)度尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證？

然而，當(dāng)市場(chǎng)一片歡呼時(shí)，也有人提出了不同的聲音，例如有人認(rèn)為T(mén)Y-9591在奧希替尼的氘代藥物中取得成功，似乎有些“不值一駁”。

此外，還有觀點(diǎn)指出，從已上市的肺癌靶向藥來(lái)看，大多數(shù)藥物的臨床研究主要以總生存期（OS）或無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）作為主要或次要研究終點(diǎn)。

相比之下，TY-9591的關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)以客觀緩解率（ORR）作為主要研究終點(diǎn)，其證據(jù)級(jí)別的合理性受到質(zhì)疑。

ORR陽(yáng)性并不必然意味著PFS陽(yáng)性，PFS陽(yáng)性也不一定伴隨OS陽(yáng)性。如果以O(shè)RR結(jié)果申報(bào)產(chǎn)品上市可能會(huì)面臨一定的挑戰(zhàn)。一位不愿透露姓名的投資人表示。

對(duì)于對(duì)方的質(zhì)疑，我用一個(gè)比喻來(lái)反駁：如果我和姚明在原地拍球比賽中，我贏了，我能說(shuō)我比姚明球技高嗎？對(duì)方這樣反駁。

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局2019年發(fā)布的《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)患者生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量。而OS作為直接終點(diǎn)，反映了患者生存獲益，因此常被選為主終點(diǎn)，是生存獲益的“金標(biāo)準(zhǔn)”。PFS等替代終點(diǎn)在特定情況下也有其應(yīng)用價(jià)值。

除了OS，還可以考慮替代終點(diǎn)PFS和ORR。PFS是指從隨機(jī)化到腫瘤進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間，常包括因治療或藥物反應(yīng)而死亡的情況。其與OS的相關(guān)性較高，且不受后續(xù)治療影響，因此是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中最常用的替代終點(diǎn)。

ORR定義為腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)并能持續(xù)維持一定時(shí)間的比例，包括完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的比例之和。與疾病控制率（DCR）相比，ORR更能可靠地反映藥物的抗腫瘤活性，因此在單臂臨床試驗(yàn)中常被采用。

然而，《指導(dǎo)原則》也指出，腦轉(zhuǎn)移是晚期NSCLC進(jìn)展和治療失敗的重要原因之一。以往的晚期NSCLC臨床試驗(yàn)多排除腦轉(zhuǎn)移患者，或僅入組經(jīng)局部和系統(tǒng)治療后病情穩(wěn)定的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者。

考慮到肺癌腦轉(zhuǎn)移的高發(fā)性，以及控制腦轉(zhuǎn)移是轉(zhuǎn)移性NSCLC的重要治療目標(biāo)，因此鼓勵(lì)基于藥物前期研究結(jié)果，在試驗(yàn)中納入腦轉(zhuǎn)移患者。在療效評(píng)估中增加局部轉(zhuǎn)移獲益的評(píng)價(jià)指標(biāo)，如顱內(nèi)緩解率、顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間和新腦轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)疾病進(jìn)展的時(shí)間等。

TY-9591的關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)針對(duì)的是EGFR突變型肺癌腦轉(zhuǎn)移適應(yīng)癥。目前同源康醫(yī)藥尚未披露該試驗(yàn)的具體入選標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)公告，TY-9591的I/II期臨床研究共入組了127例患者，其中29例為可測(cè)量的EGFR突變型肺癌腦轉(zhuǎn)移患者。

在該I/II期臨床研究中，25例患者達(dá)到顱內(nèi)PR（Partial Response），4例患者達(dá)到顱內(nèi)CR（Complete Response），該研究的顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）達(dá)到了100%。

關(guān)于TY-9591關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)設(shè)計(jì)，截至發(fā)稿前，《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者尚未聯(lián)系到公司進(jìn)一步解釋。

TY-9591研究成果的公布，在醫(yī)藥行業(yè)的資深從業(yè)者孫山（化名）的視線中同樣引發(fā)了關(guān)注。在他看來(lái)，TY-9591的突破雖然標(biāo)志著國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的重要里程碑，但同時(shí)也暴露了行業(yè)面臨的困境。無(wú)論是療效還是副作用，TY-9591目前仍難以完全超越奧希替尼。

孫山指出，單純依靠iORR（無(wú)進(jìn)展生存期）這一單一指標(biāo)并不能動(dòng)搖奧希替尼在標(biāo)準(zhǔn)治療領(lǐng)域的地位。此外，奧希替尼的毒性譜已經(jīng)通過(guò)數(shù)十萬(wàn)患者的臨床驗(yàn)證，而TY-9591所謂的“良好安全性”僅基于短期的小樣本研究數(shù)據(jù)，缺乏足夠的臨床驗(yàn)證支持。

從經(jīng)濟(jì)角度來(lái)看，TY-9591的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境同樣嚴(yán)峻。即便在數(shù)據(jù)和療效方面表現(xiàn)優(yōu)異，未來(lái)該藥物將面臨奧希替尼專(zhuān)利期滿后仿制藥價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)，以及與奧希替尼聯(lián)合使用的免疫靶向與PD-1抑制劑的組合療法的直接沖擊。