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本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：鄭曉

打擊藥王，條條大路通羅馬。

3月9日，同源康醫(yī)藥發(fā)布公告稱：第三代EGFR TKI TY-9591，在關(guān)鍵2期臨床中，頭對頭對比奧希替尼成功。

研究結(jié)果表明，在一線治療EGFR突變腦轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中，TY-9591的無進(jìn)展生存期(iORR)達(dá)到了預(yù)設(shè)目標(biāo)，相比奧希替尼具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床學(xué)優(yōu)勢。

同源康醫(yī)藥表示，他們對TY-9591上市申請的加速推進(jìn)感到欣喜若狂。

TY-9591之所以受到市場關(guān)注的另一個(gè)焦點(diǎn)，是它采用了"科學(xué)手段山寨"的方式，是一款氘代藥物。

從嚴(yán)格意義上講，TY-9591是否能徹底戰(zhàn)勝奧希替尼仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。畢竟，目前僅完成了一個(gè)2期臨床試驗(yàn)，且終點(diǎn)僅是含金量較低的iORR指標(biāo)，而非更嚴(yán)格的PFS或金標(biāo)準(zhǔn)OS。

不過，TY-9591的討論也引發(fā)了另一個(gè)層面的思考：氫同位素藥物，是否是超越藥王的捷徑？

一、超越藥王的捷徑

在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，氫同位素藥物并非新鮮事物。

所謂氫同位素藥物，是指在藥物分子中，部分氫原子被氘原子取代的藥物。這些藥物原本不含氘原子，但在結(jié)構(gòu)改造過程中，部分氫原子被氘原子替代。

氘是氫元素的一種同位素，如同雙胞胎兄弟。它們在元素周期表中占據(jù)相同的位置，具有相同的原子序數(shù)。在大多數(shù)情況下，同位素的化學(xué)性質(zhì)幾乎完全相同。這一特性為"氘化氫"的理論基礎(chǔ)奠定了基礎(chǔ)。

但它們之間存在顯著差異，氘原子多攜帶一個(gè)中子。因此，在與氫結(jié)合形成碳-氘鍵時(shí)，這種化學(xué)鍵的穩(wěn)定性比普通的碳-氫鍵高出6至9倍。這一顯著的穩(wěn)定性差異，使得氘化氫在藥物開發(fā)中展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢。

在藥物開發(fā)領(lǐng)域，化學(xué)鍵的穩(wěn)定性直接影響藥物的代謝特性。由于大多數(shù)藥物代謝涉及化學(xué)鍵的斷裂，因此氘化氫的應(yīng)用為提高某些藥物的代謝穩(wěn)定性提供了備選策略。這種策略的優(yōu)勢在于，它能夠改善藥物的藥動學(xué)特性，從而提升治療效果。

此外，氘是自然界中的一種穩(wěn)定同位素。每個(gè)人體內(nèi)都含有微量的氘，含量約為每人體重2克。與同位素的放射性特性不同，氘具有完全的穩(wěn)定性，這一特性使得它在藥物開發(fā)中成為一個(gè)理想的研究工具。

早在20世紀(jì)60年代，科學(xué)家便已認(rèn)識到，在藥物分子中用氘取代特定代謝部位的氫原子，會對藥物的代謝產(chǎn)生顯著影響。這一發(fā)現(xiàn)為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。

在實(shí)際應(yīng)用中，"氘化氫"是一種創(chuàng)新性的策略，同時(shí)也是規(guī)避專利風(fēng)險(xiǎn)的捷徑之一。通過在已獲得臨床驗(yàn)證的藥物分子中進(jìn)行替換，可以實(shí)現(xiàn)對現(xiàn)有藥物的改良和創(chuàng)新。

這種創(chuàng)新策略不僅限于替換氫原子，還可以通過在藥物結(jié)構(gòu)中引入氘元素，從而實(shí)現(xiàn)對現(xiàn)有藥物的改良。如果這種方法獲得成功，它將為藥物開發(fā)提供一個(gè)高效且經(jīng)濟(jì)的途徑。

同源康的TY-9591就是這樣一個(gè)例子。該藥物通過用氘原子替換奧希替尼分子中某些氫原子，實(shí)現(xiàn)了對奧希替尼代謝機(jī)制的改良。這種改良不僅保留了奧希替尼原有的優(yōu)勢，還改變了其代謝路徑，從而減少了潛在的不良反應(yīng)。

根據(jù)同源康的介紹，這種改進(jìn)策略使得TY-9591對表達(dá)EGFR基因但未發(fā)生突變的正常細(xì)胞具有更高的親和力。這一特性成為導(dǎo)致TY-9591與奧希替尼產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因。

臨床前研究表明，TY-9591在提高藥物代謝穩(wěn)定性和減少不良反應(yīng)方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。這種效果的實(shí)現(xiàn)，正是得益于氘元素的特殊性質(zhì)及其在藥物開發(fā)中的獨(dú)特應(yīng)用價(jià)值。

通過降低TY-9591-D1的生成，TY-9591預(yù)計(jì)將相比奧希替尼展現(xiàn)出更高的安全性，并允許使用更高的給藥劑量，從而在提高抗腫瘤療效的同時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)化通過血腦屏障的效果。

通過改造，TY-9591展現(xiàn)出超越現(xiàn)有藥物的理論基礎(chǔ)。

二、革命還未成功

同源康醫(yī)藥在最近的公告中指出，TY-9591展現(xiàn)出令人期待的療效，其主要研究終點(diǎn)為顱內(nèi)病灶完全緩解率。結(jié)果顯示，TY-9591組在多個(gè)亞組中均優(yōu)于奧希替尼組，包括病灶數(shù)量和體能狀態(tài)評分等指標(biāo)。

通過減少TY-9591-D1的產(chǎn)生，TY-9591預(yù)計(jì)將相比奧希替尼展現(xiàn)出更高的安全性，并允許使用更高的給藥劑量，從而在提高抗腫瘤療效的同時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)化通過血腦屏障的效果。

在EGFR突變（19號外顯子缺失和21外顯子L858R突變）肺癌腦轉(zhuǎn)移病人中，TY-9591組在iORR數(shù)據(jù)上的表現(xiàn)均優(yōu)于奧希替尼組。結(jié)果顯示，各個(gè)亞組（包括顱內(nèi)病灶個(gè)數(shù)和ECOG評分等）的療效分析表明，TY-9591組均顯示了顯著優(yōu)勢。

同源康醫(yī)藥并未公布詳細(xì)數(shù)據(jù)，但表示將于近期在國際或國內(nèi)臨床學(xué)術(shù)會議上公布。盡管如此，外界對此仍持樂觀態(tài)度。

由于奧希替尼在2024年全年銷售額已達(dá)65.8億美元，仍處于高速增長階段（同比增長16%），如果TY-9591能夠擊敗這一"藥王"，其市值與其真實(shí)身價(jià)不符。

市場對同源康醫(yī)藥仍存在擔(dān)憂。一方面，這是僅有的二期臨床數(shù)據(jù)，未來還需開展三期臨床試驗(yàn)以擴(kuò)大患者規(guī)模，結(jié)果是否可持續(xù)仍存在疑問。另一方面，目前主要關(guān)注點(diǎn)在于緩解率的提高，如何證明一款在研腫瘤藥物的長期療效仍需更多臨床數(shù)據(jù)的支持。

當(dāng)然，這也可以理解。市場對同源康醫(yī)藥的未來仍存在擔(dān)憂。一方面，這只是目前的2期臨床數(shù)據(jù)，未來還需開展更大規(guī)模的3期臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證結(jié)果的可持續(xù)性。另一方面，目前主要關(guān)注點(diǎn)在于緩解率的提高，如何證明一款在研腫瘤藥物的長期療效仍需更多臨床數(shù)據(jù)的支持。

其實(shí)，市場對同源康醫(yī)藥的未來仍存在擔(dān)憂。一方面，這只是目前的2期臨床數(shù)據(jù)，未來還需開展更大規(guī)模的3期臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證結(jié)果的可持續(xù)性。另一方面，目前主要關(guān)注點(diǎn)在于緩解率的提高，如何證明一款在研腫瘤藥物的長期療效仍需更多臨床數(shù)據(jù)的支持。

由于研發(fā)技術(shù)的提升，腫瘤患者的生存率得到了顯著的提升，實(shí)驗(yàn)組患者的總生存期數(shù)據(jù)收集周期也因此被顯著延長。在這一背景下，替代終點(diǎn)由此而生。例如，無進(jìn)展生存期、客觀緩解率、無病生存期等指標(biāo)應(yīng)運(yùn)而生。同源康醫(yī)藥在這一替代終點(diǎn)層面也取得了勝出的成果。

然而，替代終點(diǎn)與總生存期作為兩個(gè)不同的評估指標(biāo)，難以完全等同。在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，雖然響應(yīng)率勝出，但如PFS或OS等指標(biāo)卻可能出現(xiàn)反效果的例子。因此，TY-9591還需要進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

目前，TY-9591正處于3期臨床試驗(yàn)的入組階段，其關(guān)注的指標(biāo)是含金量更高的PFS指標(biāo)。能否真正超越奧希替尼，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來支持。

三、薛定諤的Better

氘代氫雖然聽起來簡單易行，但在實(shí)際開發(fā)出更優(yōu)效的氘代藥物方面卻充滿挑戰(zhàn)。氘代氫的開發(fā)看似容易，但真正實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量藥物卻并非易事。

盡管從理論上講，氘原子相比氫原子具有優(yōu)勢，但將其引入藥物并不一定能夠取得預(yù)期效果。氘代后，藥物在代謝途徑上可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致無法達(dá)到預(yù)期的氘代效應(yīng)，反而可能帶來不可預(yù)期的副作用。

對于那些未能證明其更優(yōu)效果的藥物來說，處境會相對不利。

由于氘代藥物與非氘代藥物在分子作用機(jī)制上并無差異，除非開展新的適應(yīng)癥臨床研究，否則很難在現(xiàn)有的市場中取得領(lǐng)先優(yōu)勢。

即使依靠低價(jià)策略獲取市場份額，其紅利期也可能非常短暫。

由于制備工藝的復(fù)雜性和原料藥成本高等因素，氘代藥物的成本通常會顯著高于非氘代藥物。因此，在原研藥專利到期后，氘代藥物與仿制藥的競爭中處于劣勢地位。

從本質(zhì)上講，大部分氘代藥物的紅利期僅限于原研藥專利到期后，后續(xù)新機(jī)制藥物上市之前，依賴低價(jià)策略爭奪原研藥市場份額。

從這個(gè)角度看，氘代氫是否可以被視為突破傳統(tǒng)治療的創(chuàng)新路徑，還有待進(jìn)一步探討和驗(yàn)證。

一個(gè)反面案例是，澤璟制藥所研發(fā)的創(chuàng)新藥物多納非尼（氘代索拉非尼）的上市，反而導(dǎo)致了其仿制藥的迅速推出。值得注意的是，在肝癌治療領(lǐng)域，索拉非尼已經(jīng)被其他仿制藥替代，這種狀況在一定程度上反映了其市場上的尷尬位置。

這也提醒我們，即使是在氘代藥物領(lǐng)域，最穩(wěn)妥的發(fā)展方式，可能還是需要從底層創(chuàng)新產(chǎn)品入手。

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