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文章源自微信公眾號"氨基觀察"，作者武月，配圖來自AI生成。

2024年，默沙東K藥以294.82億美元的銷售額險勝司美格魯肽的292.96億美元，"藥王"光環(huán)下暗流涌動。

面對專利懸崖，默沙東早已提前做好了應(yīng)對，除了擴展適應(yīng)癥和聯(lián)合方案，皮下注射劑型也被視為關(guān)鍵布局之一。K藥化合物專利將在2028年失效，因此迫切希望通過皮下制劑實現(xiàn)產(chǎn)品迭代。

去年11月19日，默沙東公布其皮下注射劑MK-3475A在關(guān)鍵性三期研究中的結(jié)果，顯示其療效表現(xiàn)不差于靜脈注射，且給藥時間短至2-3分鐘，顯著提升了患者的依從性。

默沙東已提交上市申請，當時稱該試驗將支持所有實體瘤適應(yīng)癥。這對于K藥而言，不僅有助于提升銷售額，還有可能延長其專利有效期。

然而，這場"續(xù)命"計劃遭遇了強勁挑戰(zhàn)。透明質(zhì)酸酶技術(shù)的主導(dǎo)方Halozyme以專利侵權(quán)為由發(fā)難，要求默沙東支付3%-7%的特許權(quán)使用費，否則將尋求禁令禁止銷售皮下制劑。

此前，O藥的皮下注射劑型已在FDA獲得批準，用于所有已批準適應(yīng)癥，成為全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗藥物。

OK之戰(zhàn)再度開打，K藥能否再次上演"后發(fā)先至"，或許還取決于這場專利糾紛。

答案其實很簡單。

一、為什么要卷皮下劑型

其實很簡單，這取決于默沙東能否妥善解決與Halozyme的專利糾紛。

對于患者而言，皮下注射可顯著提高治療依從率。在確保安全性與靜脈注射制劑療效相當?shù)那疤嵯?，采用皮下注射方式將顯著縮短給藥時長。傳統(tǒng)的靜脈注射需30至90分鐘，而皮下注射最快僅需2至3分鐘，甚至可在不用院內(nèi)治療的情況下實現(xiàn)隨訪。

對于藥企而言，開發(fā)皮下制劑可能有助于延長藥物專利保護期。例如，羅氏的策略就是通過替代表述，成功開發(fā)了利妥昔單抗和透明質(zhì)酸酶的組合物（利妥昔Hycela），這一藥物的專利保護期被成功延長至2030年。此外，曲妥珠單抗的皮下注射劑Herceptin Hylecta和曲妥珠聯(lián)合帕妥珠單抗的皮下組合劑Phesgo，亦均展現(xiàn)出良好的市場前景。

從歷史發(fā)展來看，PD-1藥物從靜脈注射向皮下注射的轉(zhuǎn)型是必然趨勢。隨著K藥和O藥專利保護期的臨近，默沙東和百時amart（BMS）必然會采取各種措施，鞏固其在全球市場的主導(dǎo)地位。

2021年，康寧杰瑞的皮下注射PD-L1單抗恩沃利單抗在國內(nèi)取得上市批準，盡管具有依從性和先發(fā)優(yōu)勢，但其商業(yè)化表現(xiàn)并不理想。截至2024年上半年，該藥物的銷售收入僅為9060萬元，同比下降22.54%。

盡管在適應(yīng)癥數(shù)量和商業(yè)化能力上，康寧杰瑞與跨國藥企仍有差距，但在跨國藥企陣營中，羅氏的阿替利珠單抗皮下注射劑已在2024年底獲得批準上市。此外，O藥作為全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗，也已上市。

在被K藥壓制多年后，BMS終于在皮下制劑的開發(fā)進度上實現(xiàn)了趕超，與K藥在這一領(lǐng)域的地位并駕齊驅(qū)。

此外，包括恒瑞、百濟神州、君實生物等PD-(L)1相關(guān)藥企也在積極布局皮下制劑領(lǐng)域。從這一趨勢來看，全球范圍內(nèi)關(guān)于PD-1皮下制劑的競爭正日趨激烈，未來這一領(lǐng)域無疑將呈現(xiàn)白熱化競爭。

在PD-1專利保護這條戰(zhàn)線上，K藥似乎仍占有一席之地。不幸的是，在申請上市的關(guān)鍵節(jié)點，Halozyme公司卻發(fā)起了針對K藥皮下制劑的專利訴訟。

二、K藥被狙擊

在PD-1生物類似藥的專利布局中，BMS和小野制藥等跨國藥企占據(jù)主導(dǎo)地位。盡管默沙東曾進行過抗爭，但最終不得不作出讓步，需向研發(fā)方提供研發(fā)費用補償。

不過，在皮下制劑領(lǐng)域，出現(xiàn)了其他競爭格局的變化。

從一種必須使用的物質(zhì)透明質(zhì)酸酶談起，這個話題值得深入探討。

皮下注射制劑在開發(fā)過程中面臨的最大挑戰(zhàn)在于注射體積的限制，這需要綜合考慮注射速度、注射部位、患者的敏感性等多個因素。而透明質(zhì)酸酶與治療性抗體的復(fù)方制劑則解決了高濃度制劑難以開發(fā)的問題。

簡而言之，透明質(zhì)酸酶不僅能夠顯著提高皮下注射的最大劑量，還能夠采用局部注射的方式對透明質(zhì)酸進行水解，從而降低細胞間質(zhì)的粘性，確保順利注射。

目前已有多種含有透明質(zhì)酸酶的生物制劑獲得了批準，其中一些產(chǎn)品因采用皮下注射方式而加速了銷量的提升，例如達雷妥尤單抗的皮下注射版本。

專注皮下注射的Halozyme可以說是“水產(chǎn)品”，其在20多年的時間里不斷推動透明質(zhì)酸酶的技術(shù)創(chuàng)新。多家大藥企與之合作，成功推出了包括阿替利珠單抗、達雷妥尤單抗、利妥昔單抗、艾加莫德單抗等在內(nèi)的多個產(chǎn)品。

隨著核心產(chǎn)品的成功，Halozyme通過特許權(quán)使用費實現(xiàn)了快速增長，營收從2021年的1億美元開始，到2024年攀升至10億美元。

Halozyme與強生的官方數(shù)據(jù)顯示，皮下注射劑型顯著促進了達雷妥尤單抗的放量。強生在2022年的電話會議中表示，在美國和歐洲市場，該產(chǎn)品的靜脈注射轉(zhuǎn)換率分別達到85%和80%。

不過，默沙東采取了不同的策略。2020年，該公司與韓國公司Alteogen合作，將重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。

Alteogen的重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4在保留原有特性的同時，進行了酶活性和熱力學(xué)穩(wěn)定性方面的優(yōu)化，并采用CHO細胞進行生產(chǎn)。這一創(chuàng)新使K藥的注射方式從靜脈輸液優(yōu)化為皮下注射，并將注射周期從每3周延長至每6周。

最近，Halozyme推出了經(jīng)過工程化改造的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。公司稱，Mdase的產(chǎn)品組合涵蓋了大量專利，涵蓋了酶的結(jié)構(gòu)、藥物遞送應(yīng)用等多個方面。在歐洲，該產(chǎn)品的保護期限延長至2032年；在美國，保護期限則延長至2034年。

核心觀點在于，Halozyme認為所有試圖改良透明質(zhì)酸酶的公司，都可能面臨對其專利的侵權(quán)指控，并已向默沙東提出挑戰(zhàn)。

另一個具有霸道專利特性的O藥PD-1式專利。

默沙東已向美國專利商標局提交申請，以尋求對七項Mdase專利進行行政審查，質(zhì)疑其專利的合理性和覆蓋范圍。該機構(gòu)可能在6月前作出是否受理的決定。

Halozyme認為該案件的進展將不會受到影響，因為其專利不會成為相關(guān)質(zhì)疑的焦點。

三、三種結(jié)局與一個警示

基于對其專利的信心，Halozyme提出了和解條件，要求默沙東采用“里程碑+特許權(quán)使用費”模式合作，費率區(qū)間為3%-7%。

Halozyme表示，這一費率區(qū)間是合理且可接受的。否則，其將考慮提起訴訟，禁止默沙東在皮下注射版本上銷售K藥。

從Halozyme的角度來看，K藥無疑是一個具有重要戰(zhàn)略意義的產(chǎn)品。

按照2024年的295億美元銷售額計算，即使皮下注射劑型僅占據(jù)30%的市場份額，Halozyme也有望獲得可觀的分成；若能實現(xiàn)與達雷妥尤單抗類似的80%皮下市場份額，回報將更加豐厚。

因此，這是 Halozyme必須爭取的目標。并且，其選擇在皮下注射劑型上市，正是基于這一關(guān)鍵節(jié)點的考量。

在O藥 already處于領(lǐng)先地位的情況下，皮下劑型能否挽救默沙東的處境，將取決于這場專利糾紛的最終走向。

而這場博弈可能會有三種結(jié)局：

默沙東可能會選擇讓步，同意Haltzyme提出的分成條款，或者雙方可以進一步協(xié)商銷售分成。對默沙東來說，這能夠避免市場準入風險；

如果美國專利商標局批準默沙東的專利申請，雙方可能會陷入曠日持久的訴訟拉鋸戰(zhàn)。參考默沙東與BMS的PD-1專利糾紛，耗時多年，這極有可能影響K藥皮下制劑的上市；

如果默沙東能夠證明其技術(shù)具有獨創(chuàng)性，或者能夠突破封鎖。當然，這也可能影響到K藥皮下制劑的上市節(jié)奏。

藥王的寶座，不僅僅在于療效。

無論結(jié)果如何，K藥的處境再次告訴我們，創(chuàng)新藥的成功法則在于：首先，要拓展適應(yīng)癥；其次，要優(yōu)化劑型；最后，專利布局需要全面規(guī)劃，未雨綢繆。

隨著癌癥治療逐漸向慢性病管理模式轉(zhuǎn)型，皮下給藥形式正在成為競爭的焦點。Haltzyme的策略也揭示了，K藥不僅要應(yīng)對生物類似藥的競爭，還要與GLP-1類藥物展開跨界競爭，此外，還有來自后來者的正面挑戰(zhàn)，以及可能面臨的其他獨特風險。

在技術(shù)主導(dǎo)的競賽中，繞過‘追趕者’可能會付出更大的代價。

當然，技術(shù)過硬的藥企則無需擔憂這些挑戰(zhàn)。

本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：武月??

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