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本文來(lái)自官方賬號(hào)：氨基觀察，作者：武月，配圖來(lái)源：AI生成

2024年，默沙東K藥以294.82億美元的年銷售額成功超越司美格魯肽的292.96億美元，"藥王"地位之下暗流涌動(dòng)。

面對(duì)專利懸崖，默沙東已開始構(gòu)建防御體系，除了擴(kuò)展適應(yīng)癥和聯(lián)合方案，皮下注射劑型也被視為關(guān)鍵突破口。K藥的核心專利將于2028年失效，迫在眉睫通過皮下制劑實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品迭代。

2023年11月19日，默沙東公布皮下注射劑MK-3475A在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌關(guān)鍵III期試驗(yàn)中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，其療效不遜于靜脈注射，給藥時(shí)間短至2-3分鐘，顯著提升了患者的依從性。

默沙東已提交上市申請(qǐng)，此前其表示，該試驗(yàn)預(yù)期將支持所有實(shí)體瘤適應(yīng)癥。對(duì)于K藥而言，這一消息不僅將有助于提升銷售額，還有可能延長(zhǎng)其專利保護(hù)期。

然而，這場(chǎng)"續(xù)命"計(jì)劃遭遇了"狙擊"。透明質(zhì)酸酶技術(shù)領(lǐng)域的 dominant player Halozyme以專利侵權(quán)為由發(fā)難，要求默沙東支付3%-7%的特許權(quán)使用費(fèi)，否則將尋求禁令阻止K藥皮下制劑的銷售。

與此同時(shí)，O藥的皮下注射劑型已在2023年提前獲批FDA認(rèn)證，Opdivo Qvantig（nivolumab聯(lián)合透明質(zhì)酸酶）適用于所有已批準(zhǔn)適應(yīng)癥，成為全球首個(gè)獲批的PD-1單抗皮下注射劑。

OK之戰(zhàn)再次打響。

這一次，K藥能否再演后發(fā)先至的奇跡，或許將取決于這場(chǎng)專利糾紛的結(jié)局。

一、為什么要卷皮下劑型

答案很簡(jiǎn)單。

對(duì)于患者而言，采用皮下注射劑型將顯著提升依從性。在安全性及有效性與靜脈注射制劑接近的情況下，皮下注射將大幅縮短給藥時(shí)間。傳統(tǒng)靜脈注射需要30至90分鐘，而皮下注射最快可在2至3分鐘完成，甚至可在無(wú)需到院的情況下實(shí)現(xiàn)，為患者帶來(lái)便利。

對(duì)于藥企而言，開發(fā)皮下注射劑型不僅有助于提升患者的依從性，還能有效延長(zhǎng)藥物的專利保護(hù)期。以羅氏醫(yī)藥為例，其通過皮下注射替代策略，推出了利妥昔單抗（利妥昔單抗Hycera）和透明質(zhì)酸酶的組合物，將利妥昔單抗的專利保護(hù)期至少延長(zhǎng)至2030年。此外，羅氏醫(yī)藥還推出了曲妥珠單抗皮下注射劑Herceptin Hylecta和曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的皮下注射組合劑Phesgo，后者上市后持續(xù)表現(xiàn)出增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。

從歷史發(fā)展的角度來(lái)看，PD-1藥物從靜脈注射向皮下注射的轉(zhuǎn)變是必然趨勢(shì)。隨著K藥和O藥的專利到期日臨近，默沙東和百時(shí)美施貴寶將不得不采取各種措施，以鞏固其在全球市場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)。

在2021年康寧杰瑞的皮下注射PD-L1單抗恩沃利單抗在國(guó)內(nèi)獲批上市，盡管該藥物在依從性和商業(yè)化初期具有優(yōu)勢(shì)，但其商業(yè)化表現(xiàn)平平。截至2024年上半年，該藥物的銷售收入僅為9060萬(wàn)元，同比下降22.54%。

無(wú)論是在適應(yīng)癥數(shù)量還是商業(yè)化能力方面，康寧杰瑞都明顯落后于跨國(guó)藥企。而在跨國(guó)藥企陣營(yíng)中，羅氏醫(yī)藥的曲妥珠單抗皮下注射劑已獲得批準(zhǔn)上市。2024年底，O藥也將成為全球首個(gè)獲批的皮下注射PD-1單抗。

在被K藥壓制的多年后，百時(shí)美施貴寶在O藥皮下制劑的推進(jìn)方面終于超越了K藥，占據(jù)了一個(gè)更高的位置。

此外，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、君實(shí)生物等PD-(L)1相關(guān)企業(yè)也紛紛布局皮下注射劑型。從這一趨勢(shì)來(lái)看，PD-1皮下注射劑型的競(jìng)爭(zhēng)已逐漸演變?yōu)槿蚍秶鷥?nèi)的白熱化競(jìng)爭(zhēng)。

在這種競(jìng)爭(zhēng)背景下，時(shí)間窗口的重要性不言而喻。不幸的是，K藥的皮下注射劑型在專利申請(qǐng)的關(guān)鍵時(shí)期，卻被 haltymage 公司發(fā)起專利訴訟。

二、K藥被狙擊

在PD-1生物類似藥的專利爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，羅氏醫(yī)藥和小野制藥等跨國(guó)藥企占據(jù)了主導(dǎo)地位。盡管默沙東曾努力抗?fàn)?，但最終不得不屈從，需支付一定的提成。然而，在皮下注射劑型的競(jìng)爭(zhēng)中，各方勢(shì)力都在積極布局。

不過，在皮下注射劑型的競(jìng)爭(zhēng)中，出現(xiàn)了其他新的變數(shù)。

從透明質(zhì)酸酶這一關(guān)鍵物質(zhì)談起：

皮下注射制劑的研發(fā)面臨主要挑戰(zhàn)，這一挑戰(zhàn)源于注射體積的限制。為了確保注射速度、注射部位以及患者個(gè)體特征（如疼痛感敏感性）等因素的綜合考慮，研發(fā)高濃度制劑變得尤為困難。而透明質(zhì)酸酶與治療性抗體的復(fù)方制劑則巧妙地解決了這一難題。

簡(jiǎn)而言之，透明質(zhì)酸酶不僅顯著提高了皮下注射的最大劑量，還允許采用局部注射的方式對(duì)透明質(zhì)酸進(jìn)行水解，從而降低細(xì)胞間質(zhì)的粘性，確保藥物能夠順利注入。

目前，已有數(shù)十款含有透明質(zhì)酸酶的生物制劑已經(jīng)上市，其中部分產(chǎn)品因采用皮下注射方式而加速了銷量的放量，例如達(dá)雷妥尤單抗。

Halozyme 可以被視作皮下注射領(lǐng)域的“ Watering Machine”，其在20年前就已掌握了透明質(zhì)酸酶的核心技術(shù)。與多家大型制藥公司達(dá)成合作，成功推動(dòng)了多個(gè)產(chǎn)品的上市，包括阿替利珠單抗、達(dá)雷妥尤單抗、利妥昔單抗、艾加莫德單抗等皮下注射版本，以及最近上市的O藥皮下注射版。

Halozyme通過特許權(quán)使用費(fèi)的收取，實(shí)現(xiàn)了營(yíng)收的快速增長(zhǎng)，其營(yíng)收從2021年的1億美元攀升至2024年的10億美元。

Halozyme與強(qiáng)生的官方表述顯示，皮下注射劑型加速了達(dá)雷妥尤單抗的放量。強(qiáng)生在2022年的一場(chǎng)電話會(huì)議上表示，在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)，達(dá)雷妥尤單抗從靜脈注射轉(zhuǎn)向皮下注射的轉(zhuǎn)換率分別為85%和80%。

然而，默沙東采取了不同的策略。與大多數(shù)公司使用Halozyme的技術(shù)不同，默沙東2020年與韓國(guó)公司Alteogen達(dá)成合作，將重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。

Alteogen研發(fā)的重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4基于野生型進(jìn)行了改造，以提高其酶活性和熱力學(xué)穩(wěn)定性，并采用了CHO細(xì)胞進(jìn)行表達(dá)。這一技術(shù)改進(jìn)使得K藥的注射方式從靜脈輸液優(yōu)化為皮下注射，并將注射周期從每3周延長(zhǎng)至每6周。

最近，Halozyme推出了經(jīng)過工程化改造的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。Halozyme表示，Mdase的產(chǎn)品組合涵蓋約100項(xiàng)專利，涉及酶的結(jié)構(gòu)、藥物遞送應(yīng)用等多個(gè)方面。在歐洲的保護(hù)期限延長(zhǎng)至2032年，在美國(guó)的保護(hù)期限延長(zhǎng)至2034年。

衛(wèi)生康公司認(rèn)為，所有改進(jìn)透明質(zhì)酸酶的公司都會(huì)侵害其專利權(quán)，并已向默沙東提起訴訟。

這又是一個(gè)棘手的專利糾紛案例，類似于O藥PD-1的專利。

為此，默沙東公司已申請(qǐng)美國(guó)專利商標(biāo)局進(jìn)行行政審查，質(zhì)疑其七項(xiàng)Mdase專利的合理性和適用范圍。該機(jī)構(gòu)可能于6月前作出是否受理的決定。

不過，衛(wèi)和康認(rèn)為該案件將難以成功，因?yàn)槠鋵＠粫?huì)受到默沙東提出的質(zhì)疑影響。

三、三種結(jié)局與一個(gè)警示

基于對(duì)自身專利的信心，衛(wèi)康提議默沙東按"里程碑+特許權(quán)使用費(fèi)"模式合作，使用費(fèi)率區(qū)間為3%至7%。

衛(wèi)康表示，這一區(qū)間非常合理。否則，其將尋求訴訟，禁止默沙東銷售皮下注射版K藥。

對(duì)衛(wèi)康來(lái)說，K藥無(wú)疑是一門重量級(jí)選手。

根據(jù)其2024年295億美元的銷售額計(jì)算，即使皮下版本僅占30%的市場(chǎng)份額，衛(wèi)康也可能獲得豐厚的分成；若是達(dá)到達(dá)雷妥尤80%的皮下市場(chǎng)份額，回報(bào)將更加豐厚。

因此，這是衛(wèi)康必須爭(zhēng)取的目標(biāo)。并且，其選擇了在K藥皮下注射版本申請(qǐng)上市的關(guān)鍵時(shí)機(jī)。

在O藥領(lǐng)先一步的情況下，皮下劑型能否挽救衛(wèi)康于危急時(shí)刻，將取決于這場(chǎng)專利糾紛的走向。

而這場(chǎng)專利博弈可能有三種結(jié)果：

默沙東若選擇妥協(xié)，將答應(yīng)Halozyme提出的利潤(rùn)分成要求，或雙方進(jìn)一步協(xié)調(diào)銷售分成。對(duì)默沙東來(lái)說，這將避免進(jìn)入市場(chǎng)面臨的風(fēng)險(xiǎn)；

如果默沙東選擇硬剛，若美國(guó)專利商標(biāo)局受理默沙東的申請(qǐng)，雙方可能陷入 lengthy 訴訟拉鋸戰(zhàn)。參考默沙東與BMS的PD-1專利糾紛，耗時(shí)多年，這極有可能影響K藥皮下制劑的上市進(jìn)程；

如果默沙東成功，Alteogen的ALT-B4采用差異化序列，且未披露于Halozyme專利中。若默沙東能證明其技術(shù)獨(dú)立性，或可打破封鎖。當(dāng)然，這也可能影響到K藥皮下制劑的上市節(jié)奏；

藥王的王冠，從不止于療效。

無(wú)論結(jié)果如何，K藥的處境再次為我們揭示了一則創(chuàng)新藥生存法則，適應(yīng)癥拓展是根基，劑型優(yōu)化是護(hù)城河，而專利布局則更需要全面統(tǒng)籌、未雨綢繆；

當(dāng)癌癥治療趨向慢性病管理，皮下制劑正在成為必爭(zhēng)之地。Halozyme的布局也讓我們看到，K藥在面對(duì)生物類似藥的沖擊、GLP-1藥物的跨界挑戰(zhàn)，以及后來(lái)者的頭對(duì)頭PK挑戰(zhàn)之外的“另類”風(fēng)險(xiǎn)：

在技術(shù)卡位戰(zhàn)中，繞開“賣水人”有可能付出更高代價(jià)。

當(dāng)然，技術(shù)過硬者，無(wú)懼這些困擾。

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