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本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：武月，題圖來自：AI生成

2024年，默沙東K藥以294.82億美元的銷售額成功超越司美格魯肽的292.96億美元，在"藥王"的光環(huán)下，暗流正在涌動。

在專利懸崖的威脅下，默沙東已開始制定多重戰(zhàn)略，除了擴展適應癥和聯(lián)合方案，還把皮下注射劑視為一項關鍵的棋子。K藥的專利將于2028年失效，因此他們正致力于通過皮下制劑來實現(xiàn)產品迭代的接力。

去年11月19日，默沙東公布其皮下注射劑MK-3475A在關鍵性三期研究中顯示，與靜脈注射相比，其療效不遜色，并且給藥時間縮短至2-3分鐘，患者的依從性得到了顯著提升。

默沙東已提交上市申請，當時他們的說法是，該試驗將支持所有實體瘤適應癥。這對于K藥而言，不僅意味著銷售額的提升，還有可能延長其專利保護期。

然而，這場"續(xù)命"計劃遭遇了挑戰(zhàn)。透明質酸酶技術的主導方Halozyme以專利侵權為由發(fā)起訴訟，要求默沙東支付3%-7%的特許權使用費，否則將尋求禁令阻止默沙東銷售其皮下制劑。

與此同時，O藥的皮下注射劑型已在FDA批準之列，Opdivo Qvantig（nivolumab聯(lián)合透明質酸酶）適用于所有已批準的適應癥，成為全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗。

OK之戰(zhàn)再次打響。

這一次，K藥能否再次上演后發(fā)先至的奇跡，或許就要看這場專利糾紛的結果了。

一、為什么要卷皮下劑型

答案很簡單。

對于患者而言，皮下注射可顯著提升依從度。在安全性及有效性數(shù)據(jù)與靜脈注射制劑無明顯差異的前提下，皮下注射可大幅縮短給藥時間。傳統(tǒng)靜脈注射需30-90分鐘，而皮下注射最快僅需2-3分鐘，甚至可在患者家中完成治療。

對于藥企而言，開發(fā)皮下注射劑型可能有效延長藥物專利。以羅氏公司為例，其通過將利妥昔單抗和透明質酸酶開發(fā)為組合物（利妥昔Hycela），成功將專利保護期延長至2030年。此外，曲妥珠單抗的皮下注射劑Herceptin Hylecta及曲妥珠+帕妥珠單抗的皮下制劑Phesgo也取得了顯著的市場表現(xiàn)。

從歷史發(fā)展來看，PD-1單抗的皮下注射形式也是必然趨勢。隨著K藥和O藥專利到期日臨近，默沙東和BMS必然采取一切措施鞏固其全球市場地位。

在2021年，康寧杰瑞的皮下注射PD-L1藥物恩沃利單抗在國內獲批上市。盡管該藥物在依從度和商業(yè)化初期表現(xiàn)尚可，但2024年上半年的銷售收入僅為9060萬元，同比下降22.54%。

無論是在適應癥數(shù)量還是商業(yè)化實力方面，康寧杰瑞均無法與跨國藥企相比。而在跨國藥企陣營中，羅氏的阿替利珠單抗皮下注射劑已獲得批準上市，預計2024年底可實現(xiàn)全球首單PD-1單抗皮下注射劑的商業(yè)化。

在被K藥壓制的多年后，BMS終于在皮下制劑的推進方面反超了K藥一個身位。

此外，包括恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、君實生物等在內的多家PD-(L)1相關藥企均在積極布局皮下制劑領域。從這一趨勢來看，全球范圍內PD-1單抗皮下注射劑的競爭正日趨激烈。

在K藥的皮下制劑申請上市的關鍵時期，Patentstorm公司發(fā)起了針對K藥的專利狙擊戰(zhàn)。

二、K藥被狙擊

在PD-1單抗專利布局方面，BMS和小野制藥等跨國藥企均處于不利地位。盡管默沙東在抗爭后最終妥協(xié)，但需向對方支付提成。目前，生物類似藥在K藥對位方面占據(jù)主導地位。

然而，在皮下注射劑領域，其他因素開始發(fā)揮影響。

從一種關鍵物質——透明質酸酶談起。

皮下注射制劑開發(fā)的主要挑戰(zhàn)在于給藥體積的限制，這需要綜合考慮注射速度、注射部位以及患者對疼痛的敏感度等因素。而治療性抗體與透明質酸酶的復方制劑則巧妙地解決了高濃度制劑開發(fā)的難題。

簡而言之，透明質酸酶不僅能夠顯著提高皮下注射的最大給藥量，還能夠通過局部注射的方式對透明質酸進行水解，從而降低組織間的粘性，確保藥物順利注入。

目前，已有多種含有透明質酸酶的生物制劑成功上市，其中一些品種因采用皮下注射方式加速了產品推廣，例如達雷妥尤單抗的皮下注射版本。

Halozyme，被譽為“皮下注射‘水仙子’”，自1999起就致力于透明質酸酶的研發(fā)。已有多家大型制藥公司與其合作，成功推出了一系列皮下注射產品，包括阿替利珠單抗、達雷妥尤單抗、利妥昔單抗、艾加莫德單抗以及最近上市的O藥皮下注射版本。

通過特許權使用費，Halozyme實現(xiàn)了營收的快速增長，從2021年的1億美元增長至2024年的10億美元。

Halozyme與強生的聲明顯示，皮下注射劑型加速了達雷妥尤單抗的市場推廣。強生在2022年的一次電話會議上指出，在美國和歐洲市場，達雷妥尤單抗從靜脈注射轉換至皮下注射的比例分別為85%和80%。

但默沙東采取了不同的策略。與大多數(shù)采用Halozyme透明質酸酶的公司不同，默沙東在2020年與韓國生物技術公司Alteogen達成合作，將重組透明質酸酶ALT-B4整合到K藥中。

Alteogen的透明質酸酶ALT-B4在功能上進行了優(yōu)化，提高了酶的活性和熱力學穩(wěn)定性，并采用CHO細胞進行生產。這一技術使得K藥的注射方式從靜脈輸注改為了皮下注射，并延長注射周期至每6周一次。

最近，Halozyme推出了一款工程化改造的新型透明質酸酶Mdase。據(jù)公司表示，Mdase涵蓋了約100項專利，涵蓋了酶的結構、藥物遞送應用等多個方面。其歐洲專利保護期限延長至2032年，美國專利保護期限則延長至2034年。

衛(wèi)生院斷言，除Halozyme之外的其他改良透明質酸酶的公司，都將面臨專利訴訟，并已向默沙東提起訴訟。

又一個如O藥PD-1般的另類專利。

為此，默沙東已向美國專利商標局提交文件，要求對Halozyme的七項專利進行行政復核，質疑其專利的有效性和覆蓋范圍。該機構將在6月前作出是否受理的決定。

不過，Halozyme認為此案難有進展，因為其專利不會成為復核對象。

三、三種結局與一個警示

基于對自身專利的信心，Halozyme提出了和解方案，要求默沙東以里程碑費加特許權使用費的模式合作，使用費區(qū)間為3%至7%。

Halozyme表示，該區(qū)間非常合理。否則，其將尋求訴諸專利訴訟，禁止默沙東銷售皮下注射版K藥。

對于Halozyme來說，K藥無疑是一個比達雷妥尤單抗還要重要的產品。

以2024年295億美元的銷售額計算，即使皮下版本僅占30%的市場份額，Halozyme也可能獲得可觀的分成；若能達到達雷妥尤80%的皮下市場份額，回報將更為豐厚。

因此，這是必須要爭取的目標。并且，其選擇了在皮下注射版本申請上市的關鍵節(jié)點。

在O藥領先一步的情況下，皮下劑型能否挽救默沙東的危局，將取決于這場專利糾紛的走向。

而這場專利糾紛可能面臨三種結果：

默沙東若妥協(xié)，將不得不答應赫拉佐姆提出的分成條款，或雙方需要通過進一步協(xié)商達成銷售分成協(xié)議。對默沙東而言，這可有效規(guī)避市場準入風險；

默沙東若硬抗，若美國專利商標局批準默沙東的專利申請，雙方可能陷入曠日持久的訴訟拉鋸階段。參考默沙東與BMS的PD-1專利糾紛歷經多年，這極有可能影響K藥皮下制劑的上市進程；

默沙東若勝訴，赫拉佐姆的ALT-B4若采用差異化的序列技術，且未在之前專利中進行披露。若默沙東能夠證明其技術具有獨立性，或可打破封鎖。然而，這也可能對K藥皮下制劑的上市節(jié)奏產生一定影響；

藥王的王冠，從不止于療效的追求。

無論結果如何，K藥的處境再次向我們揭示了一條創(chuàng)新藥生存法則：適應癥的拓展是根基，劑型的優(yōu)化是護城河，而專利布局則需要更加全面的規(guī)劃和前瞻性布局；

當癌癥治療逐漸向慢性病管理模式轉變，皮下制劑正成為競爭的焦點。赫拉佐姆的布局也讓我們看到，K藥在面對生物類似藥的沖擊、GLP-1類藥物的跨界挑戰(zhàn)，以及后來者 head-on 對抗的“另類”風險：

在技術對決中，試圖繞開“賣水人”的策略，可能需要承擔更大的代價；

當然，技術實力過硬的企業(yè)，無需擔心這些潛在風險；

本文來源：微信公眾號《氨基觀察》，作者：武月

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