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本文來自官方賬號：氨基觀察，作者：武月，配圖來源：AI生成

2024年，默沙東K藥以294.82億美元的年銷售額成功超越司美格魯肽的292.96億美元，"藥王"地位之下暗流涌動。

面對專利懸崖，默沙東已開始構(gòu)建防御體系，除了擴展適應(yīng)癥和聯(lián)合方案，皮下注射劑型也被視為關(guān)鍵突破口。K藥的核心專利將于2028年失效，迫在眉睫通過皮下制劑實現(xiàn)產(chǎn)品迭代。

2023年11月19日，默沙東公布皮下注射劑MK-3475A在轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌關(guān)鍵III期試驗中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，其療效不遜于靜脈注射，給藥時間短至2-3分鐘，顯著提升了患者的依從性。

默沙東已提交上市申請，此前其表示，該試驗預(yù)期將支持所有實體瘤適應(yīng)癥。對于K藥而言，這一消息不僅將有助于提升銷售額，還有可能延長其專利保護期。

然而，這場"續(xù)命"計劃遭遇了"狙擊"。透明質(zhì)酸酶技術(shù)領(lǐng)域的 dominant player Halozyme以專利侵權(quán)為由發(fā)難，要求默沙東支付3%-7%的特許權(quán)使用費，否則將尋求禁令阻止K藥皮下制劑的銷售。

與此同時，O藥的皮下注射劑型已在2023年提前獲批FDA認證，Opdivo Qvantig（nivolumab聯(lián)合透明質(zhì)酸酶）適用于所有已批準適應(yīng)癥，成為全球首個獲批的PD-1單抗皮下注射劑。

OK之戰(zhàn)再次打響。

這一次，K藥能否再演后發(fā)先至的奇跡，或許將取決于這場專利糾紛的結(jié)局。

一、為什么要卷皮下劑型

答案很簡單。

對于患者而言，采用皮下注射劑型將顯著提升依從性。在安全性及有效性與靜脈注射制劑接近的情況下，皮下注射將大幅縮短給藥時間。傳統(tǒng)靜脈注射需要30至90分鐘，而皮下注射最快可在2至3分鐘完成，甚至可在無需到院的情況下實現(xiàn)，為患者帶來便利。

對于藥企而言，開發(fā)皮下注射劑型不僅有助于提升患者的依從性，還能有效延長藥物的專利保護期。以羅氏醫(yī)藥為例，其通過皮下注射替代策略，推出了利妥昔單抗（利妥昔單抗Hycera）和透明質(zhì)酸酶的組合物，將利妥昔單抗的專利保護期至少延長至2030年。此外，羅氏醫(yī)藥還推出了曲妥珠單抗皮下注射劑Herceptin Hylecta和曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的皮下注射組合劑Phesgo，后者上市后持續(xù)表現(xiàn)出增長態(tài)勢。

從歷史發(fā)展的角度來看，PD-1藥物從靜脈注射向皮下注射的轉(zhuǎn)變是必然趨勢。隨著K藥和O藥的專利到期日臨近，默沙東和百時美施貴寶將不得不采取各種措施，以鞏固其在全球市場的優(yōu)勢。

在2021年康寧杰瑞的皮下注射PD-L1單抗恩沃利單抗在國內(nèi)獲批上市，盡管該藥物在依從性和商業(yè)化初期具有優(yōu)勢，但其商業(yè)化表現(xiàn)平平。截至2024年上半年，該藥物的銷售收入僅為9060萬元，同比下降22.54%。

無論是在適應(yīng)癥數(shù)量還是商業(yè)化能力方面，康寧杰瑞都明顯落后于跨國藥企。而在跨國藥企陣營中，羅氏醫(yī)藥的曲妥珠單抗皮下注射劑已獲得批準上市。2024年底，O藥也將成為全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗。

在被K藥壓制的多年后，百時美施貴寶在O藥皮下制劑的推進方面終于超越了K藥，占據(jù)了一個更高的位置。

此外，恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、君實生物等PD-(L)1相關(guān)企業(yè)也紛紛布局皮下注射劑型。從這一趨勢來看，PD-1皮下注射劑型的競爭已逐漸演變?yōu)槿蚍秶鷥?nèi)的白熱化競爭。

在這種競爭背景下，時間窗口的重要性不言而喻。不幸的是，K藥的皮下注射劑型在專利申請的關(guān)鍵時期，卻被 haltymage 公司發(fā)起專利訴訟。

二、K藥被狙擊

在PD-1生物類似藥的專利爭奪戰(zhàn)中，羅氏醫(yī)藥和小野制藥等跨國藥企占據(jù)了主導(dǎo)地位。盡管默沙東曾努力抗?fàn)?，但最終不得不屈從，需支付一定的提成。然而，在皮下注射劑型的競爭中，各方勢力都在積極布局。

不過，在皮下注射劑型的競爭中，出現(xiàn)了其他新的變數(shù)。

從透明質(zhì)酸酶這一關(guān)鍵物質(zhì)談起：

皮下注射制劑的研發(fā)面臨主要挑戰(zhàn)，這一挑戰(zhàn)源于注射體積的限制。為了確保注射速度、注射部位以及患者個體特征（如疼痛感敏感性）等因素的綜合考慮，研發(fā)高濃度制劑變得尤為困難。而透明質(zhì)酸酶與治療性抗體的復(fù)方制劑則巧妙地解決了這一難題。

簡而言之，透明質(zhì)酸酶不僅顯著提高了皮下注射的最大劑量，還允許采用局部注射的方式對透明質(zhì)酸進行水解，從而降低細胞間質(zhì)的粘性，確保藥物能夠順利注入。

目前，已有數(shù)十款含有透明質(zhì)酸酶的生物制劑已經(jīng)上市，其中部分產(chǎn)品因采用皮下注射方式而加速了銷量的放量，例如達雷妥尤單抗。

Halozyme 可以被視作皮下注射領(lǐng)域的“ Watering Machine”，其在20年前就已掌握了透明質(zhì)酸酶的核心技術(shù)。與多家大型制藥公司達成合作，成功推動了多個產(chǎn)品的上市，包括阿替利珠單抗、達雷妥尤單抗、利妥昔單抗、艾加莫德單抗等皮下注射版本，以及最近上市的O藥皮下注射版。

Halozyme通過特許權(quán)使用費的收取，實現(xiàn)了營收的快速增長，其營收從2021年的1億美元攀升至2024年的10億美元。

Halozyme與強生的官方表述顯示，皮下注射劑型加速了達雷妥尤單抗的放量。強生在2022年的一場電話會議上表示，在美國和歐洲市場，達雷妥尤單抗從靜脈注射轉(zhuǎn)向皮下注射的轉(zhuǎn)換率分別為85%和80%。

然而，默沙東采取了不同的策略。與大多數(shù)公司使用Halozyme的技術(shù)不同，默沙東2020年與韓國公司Alteogen達成合作，將重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。

Alteogen研發(fā)的重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4基于野生型進行了改造，以提高其酶活性和熱力學(xué)穩(wěn)定性，并采用了CHO細胞進行表達。這一技術(shù)改進使得K藥的注射方式從靜脈輸液優(yōu)化為皮下注射，并將注射周期從每3周延長至每6周。

最近，Halozyme推出了經(jīng)過工程化改造的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。Halozyme表示，Mdase的產(chǎn)品組合涵蓋約100項專利，涉及酶的結(jié)構(gòu)、藥物遞送應(yīng)用等多個方面。在歐洲的保護期限延長至2032年，在美國的保護期限延長至2034年。

衛(wèi)生康公司認為，所有改進透明質(zhì)酸酶的公司都會侵害其專利權(quán)，并已向默沙東提起訴訟。

這又是一個棘手的專利糾紛案例，類似于O藥PD-1的專利。

為此，默沙東公司已申請美國專利商標局進行行政審查，質(zhì)疑其七項Mdase專利的合理性和適用范圍。該機構(gòu)可能于6月前作出是否受理的決定。

不過，衛(wèi)和康認為該案件將難以成功，因為其專利不會受到默沙東提出的質(zhì)疑影響。