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本文來(lái)自官方賬號(hào)：氨基觀(guān)察，作者：武月，配圖來(lái)源：AI生成

2024年，默沙東K藥以294.82億美元的年銷(xiāo)售額成功反敗為勝，超越司美格魯肽的292.96億美元。在"藥王"地位下，暗流正悄然涌動(dòng)。

面對(duì)專(zhuān)利懸崖這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，默沙東已開(kāi)始布局多管齊下的應(yīng)對(duì)策略。除了擴(kuò)展適應(yīng)癥和聯(lián)合用藥方案，皮下注射劑型也被視為重要的突破口之一。K藥的化合物專(zhuān)利將于2028年失效，因此亟需通過(guò)皮下制劑實(shí)現(xiàn)療效的持續(xù)提升。

去年11月19日，默沙東公布了一項(xiàng)關(guān)鍵性三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，MK-3475A用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。該藥物不僅療效不遜于靜脈注射，還大幅縮短給藥時(shí)間至2至3分鐘，顯著提升了患者的依從性。

默沙東已向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請(qǐng)。當(dāng)時(shí)，其官方聲明稱(chēng)，該臨床試驗(yàn)或可拓展其適應(yīng)癥至所有實(shí)體瘤類(lèi)型。這對(duì)于K藥而言，不僅將帶來(lái)銷(xiāo)售額的增長(zhǎng)，還有望延長(zhǎng)其專(zhuān)利保護(hù)期。

不過(guò)，這場(chǎng)"續(xù)命"計(jì)劃遭遇了強(qiáng)勁的阻力。透明質(zhì)酸酶技術(shù)領(lǐng)域的支配者Halozyme以專(zhuān)利侵權(quán)為由發(fā)起了挑戰(zhàn)，要求默沙東支付3%至7%的特許權(quán)使用費(fèi)，否則將尋求禁令阻止其銷(xiāo)售皮下注射劑型。

與此同時(shí)，O藥的皮下注射劑型已在先前獲得FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合透明質(zhì)酸酶用于多種適應(yīng)癥，成為全球首個(gè)獲批的皮下注射PD-1單抗藥物。

此輪戰(zhàn)役再次進(jìn)入膠著狀態(tài)。

這一次，K藥能否再演后發(fā)先至的好戲，將取決于這場(chǎng)專(zhuān)利糾紛的最終結(jié)果。

一、為什么要卷皮下劑型

答案其實(shí)非常簡(jiǎn)單。

對(duì)于患者而言，這將顯著提高藥物的依從性。在藥物的安全性和靜脈注射劑效基本一致的前提下，皮下注射顯著降低了藥物給藥時(shí)間。傳統(tǒng)靜脈注射通常需要30-90分鐘，而皮下注射最快僅需2-3分鐘，甚至可在患者家中完成治療。

對(duì)藥企而言，開(kāi)發(fā)皮下注射劑型可能有助于延長(zhǎng)藥物專(zhuān)利的有效期。以羅氏為例，其通過(guò)將利妥昔單抗和透明質(zhì)酸酶開(kāi)發(fā)為組合物（利妥昔Hycela），成功將專(zhuān)利保護(hù)期延長(zhǎng)至2030年。此外，曲妥珠單抗的皮下注射劑Herceptin Hylecta以及曲妥珠+帕妥珠的組合劑Phesgo也取得了良好的市場(chǎng)表現(xiàn)。

從歷史發(fā)展的角度來(lái)看，PD-1藥物從靜脈注射向皮下注射的轉(zhuǎn)變是必然的。隨著K藥和O藥專(zhuān)利到期日臨近，默沙東和BMS必然會(huì)采取各種措施鞏固其在全球市場(chǎng)的主導(dǎo)地位。

盡管康寧杰瑞的皮下注射PD-L1藥物恩沃利單抗在國(guó)內(nèi)的上市獲得了成功，但其商業(yè)化表現(xiàn)尚可。2024年上半年，該藥物的銷(xiāo)售收入僅為9060萬(wàn)元，同比下降22.54%。

在商業(yè)化實(shí)力和適應(yīng)癥數(shù)量方面，康寧杰瑞與跨國(guó)藥企相比仍有差距。而跨國(guó)藥企中的羅氏已推出了阿替利珠單抗的皮下注射劑型，并計(jì)劃于2024年底上市。BMS在O藥皮下制劑的開(kāi)發(fā)方面也取得了突破，終于反超了K藥一個(gè)身位。

此外，包括恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州和君實(shí)生物等在PD-(L)1相關(guān)藥物研發(fā)方面布局的藥企也在積極拓展皮下制劑領(lǐng)域。從這一趨勢(shì)來(lái)看，未來(lái)全球皮下制劑的競(jìng)爭(zhēng)無(wú)疑將進(jìn)入白熱化階段。

不幸的是，K藥的皮下制劑在上市申請(qǐng)的關(guān)鍵時(shí)期遭遇了Halozyme公司的專(zhuān)利狙擊。目前，BMS和小野制藥等跨國(guó)藥企在專(zhuān)利保護(hù)方面已占據(jù)主導(dǎo)地位，默沙東也只能通過(guò)妥協(xié)來(lái)應(yīng)對(duì)抗?fàn)帯?/p>

不過(guò)，在皮下注射劑領(lǐng)域，其他競(jìng)爭(zhēng)因素也正在逐步顯現(xiàn)。

二、K藥被狙擊

在PD-1藥物專(zhuān)利的爭(zhēng)奪中，BMS和小野制藥無(wú)疑占據(jù)著重要地位。即便經(jīng)過(guò)一番抗?fàn)?，默沙東也只能無(wú)奈地接受部分專(zhuān)利權(quán)益。

但在皮下注射劑領(lǐng)域，新的競(jìng)爭(zhēng)因素正在逐步顯現(xiàn)。

從透明質(zhì)酸酶這一重要的物質(zhì)說(shuō)起。

皮下注射制劑開(kāi)發(fā)的主要難點(diǎn)在于給藥體積的限制帶來(lái)的挑戰(zhàn)，需要綜合考慮注射速度、注射部位、患者的敏感性等因素。而治療性抗體與透明質(zhì)酸酶復(fù)方制劑則解決了高濃度制劑開(kāi)發(fā)的難題。

簡(jiǎn)而言之，透明質(zhì)酸酶能顯著增加皮下注射的最大劑量，同時(shí)通過(guò)局部注射的方式對(duì)透明質(zhì)酸進(jìn)行水解，從而降低細(xì)胞間質(zhì)粘性，實(shí)現(xiàn)順利給藥。

目前已有多種含有透明質(zhì)酸酶的生物制劑獲得批準(zhǔn)，其中不少品種因皮下制劑上市而推動(dòng)產(chǎn)品放量，例如達(dá)雷妥尤單抗。

Halozyme可以說(shuō)是皮下注射領(lǐng)域的一大“ Watering machine”，其在透明質(zhì)酸酶方面的研究已有20多年，與多家大型藥企合作成功推出產(chǎn)品，包括羅氏、強(qiáng)生、BMS等，已推出阿替利珠單抗皮下注射版、達(dá)雷妥尤單抗皮下注射版、利妥昔單抗皮下注射版、艾加莫德皮下注射版以及O藥皮下注射版等。

由于特許權(quán)使用費(fèi)收入，Halozyme的營(yíng)收從2021年的1億美元一路攀升至2024年的10億美元。

Halozyme與強(qiáng)生的聲明顯示，皮下注射加速了達(dá)雷妥尤單抗的放量。強(qiáng)生在2022年的電話(huà)會(huì)上表示，在美國(guó)、歐洲市場(chǎng)，達(dá)雷妥尤單抗從靜脈注射轉(zhuǎn)向皮下注射的轉(zhuǎn)化率分別為85%和80%。

然而，默沙東另辟蹊徑，與大多數(shù)公司使用Halozyme的透明質(zhì)酸酶不同，其2020年與韓國(guó)公司Alteogen合作，將重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。

Alteogen的透明質(zhì)酸酶ALT-B4在野生型基礎(chǔ)上進(jìn)行了改造，提高了酶活性和熱力學(xué)穩(wěn)定性，并采用CHO細(xì)胞進(jìn)行表達(dá)，支持了K藥從靜脈輸液優(yōu)化為皮下注射，并延長(zhǎng)注射周期至每6周一次。

最近，Halozyme推出了工程化改造修飾的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。據(jù)稱(chēng)，Mdase的產(chǎn)品組合涵蓋約100項(xiàng)專(zhuān)利，涉及酶的結(jié)構(gòu)和藥物遞送應(yīng)用，歐洲的保護(hù)期限延長(zhǎng)至2032年，美國(guó)的保護(hù)期限延長(zhǎng)至2034年。

最關(guān)鍵的是，Halozyme認(rèn)為，其他公司試圖改良透明質(zhì)酸酶并申請(qǐng)專(zhuān)利的行為，都可能構(gòu)成侵權(quán)行為，并已向默沙東提出挑戰(zhàn)。

另一個(gè)專(zhuān)利，與O藥PD-1類(lèi)似，具有很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。

為此，默沙東已向美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局提交申請(qǐng)，對(duì)七項(xiàng)與該藥物相關(guān)的專(zhuān)利進(jìn)行行政復(fù)核，質(zhì)疑這些專(zhuān)利的合理性和適用范圍。該機(jī)構(gòu)將在6月前作出是否受理此案件的決定。

不過(guò)，Halozyme認(rèn)為，此案將難以取得積極進(jìn)展，因?yàn)槠鋵?zhuān)利不會(huì)受到默沙東提出的質(zhì)疑。

三、三種結(jié)局與一個(gè)警示

基于對(duì)自身專(zhuān)利的信心，Halozyme提出了和解條件，要求默沙東以"里程碑付款加特許權(quán)使用費(fèi)"的方式進(jìn)行合作，使用費(fèi)率區(qū)間為3%至7%。

Halozyme認(rèn)為，這個(gè)費(fèi)率區(qū)間是合理且可接受的。否則，該公司將尋求提起訴訟，禁止默沙東銷(xiāo)售其皮下注射版K藥。

對(duì)Halozyme來(lái)說(shuō)，K藥無(wú)疑是一個(gè)比達(dá)雷妥尤單抗還要重要的產(chǎn)品。

根據(jù)其2024年的295億美元銷(xiāo)售額計(jì)算，即使皮下版本僅占據(jù)30%的市場(chǎng)份額，該公司的分成也將可觀(guān)；如果皮下版本的市場(chǎng)份額能達(dá)到達(dá)雷妥尤的80%，其回報(bào)將會(huì)更加豐厚。

因此，這是必須爭(zhēng)取的對(duì)象。并且，其選擇了在關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)申請(qǐng)K藥皮下注射版本上市。

在O藥處于領(lǐng)先地位的情況下，皮下劑型能否挽救默沙東的處境，將取決于這場(chǎng)專(zhuān)利糾紛的最終走向。

而這場(chǎng)專(zhuān)利布局可能有三種結(jié)局：

默沙東可能選擇妥協(xié)，答應(yīng)Halozyme提出的分成比例要求，或者雙方通過(guò)協(xié)商解決銷(xiāo)售分成問(wèn)題。對(duì)默沙東來(lái)說(shuō)，這將避免因市場(chǎng)準(zhǔn)入而帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)；

默沙東若硬剛，可能面臨漫長(zhǎng)訴訟，參考默沙東與BMS的PD-1專(zhuān)利糾紛歷經(jīng)多年，這可能會(huì)影響K藥皮下制劑的上市時(shí)間；

若默沙東成功，可能會(huì)因?yàn)榧夹g(shù)獨(dú)立性而打破封鎖。當(dāng)然，這也可能對(duì)K藥皮下制劑的上市節(jié)奏產(chǎn)生影響；

從療效之外，創(chuàng)新藥的布局也面臨著新的考量；

無(wú)論專(zhuān)利布局如何變化，K藥的處境都在揭示著創(chuàng)新藥面臨的生存法則；

當(dāng)癌癥治療正在向慢性病管理模式靠攏，皮下制劑的市場(chǎng)地位變得愈發(fā)重要。Halozyme的布局也為我們展示了，在面對(duì)生物類(lèi)似藥、GLP-1類(lèi)似藥以及競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的直接挑戰(zhàn)之外，K藥還面臨著"另類(lèi)"的風(fēng)險(xiǎn)；

在技術(shù)卡位的較量中，繞開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手可能付出更高的代價(jià)；

技術(shù)過(guò)硬的公司無(wú)需擔(dān)心這些潛在挑戰(zhàn)；

本文來(lái)自微信公眾號(hào)：氨基觀(guān)察，作者：武月

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