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本文來自公眾號：氨基觀察，作者：武月，配圖來源：AI生成

2024年，默沙東K藥以294.82億美元的銷售額成功超越司美格魯肽的292.96億美元，"藥王"光環(huán)下暗流涌動。

面對專利風(fēng)險，默沙東已布局多種策略，除了適應(yīng)癥拓展和聯(lián)合方案，皮下注射劑型也被視為重要突破口。K藥的專利將于2028年失效，因此需盡快通過皮下制劑實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品迭代。

去年11月19日，默沙東公布了一項(xiàng)關(guān)鍵性三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，其針對轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的皮下注射劑MK-3475A的療效不劣于靜脈注射，給藥時間縮短至2-3分鐘，顯著提升了患者的依從性。

默沙東已提交上市申請，當(dāng)時其表示，該試驗(yàn)可能支持所有實(shí)體瘤適應(yīng)癥的拓展。這對于K藥而言，不僅將提升銷售額，還有可能延長其專利保護(hù)期。

然而，這場"續(xù)命"計(jì)劃遭遇了挑戰(zhàn)。透明質(zhì)酸酶技術(shù)的主導(dǎo)方Halozyme以專利侵權(quán)為由發(fā)難，要求默沙東支付3%-7%的特許權(quán)使用費(fèi)，否則將申請禁令，阻止默沙東銷售其皮下制劑。

在此之前，O藥的皮下注射劑型已在FDA獲得批準(zhǔn)，用于所有已批準(zhǔn)適應(yīng)癥，成為全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗藥物。

OK之戰(zhàn)再度展開。

這次，K藥能否再次上演"后發(fā)先至"的奇跡，或許就要看這場專利糾紛的結(jié)局了。

一、為什么要卷皮下劑型

答案很簡單。

對于患者而言，這一治療方案能顯著提高依從度。在安全性及有效性與靜脈注射制劑相當(dāng)?shù)臈l件下，皮下注射可大幅縮短給藥時間。傳統(tǒng)靜脈注射需30-90分鐘，而皮下注射最快僅需2-3分鐘，甚至可在患者家中完成治療。

對于藥企而言，開發(fā)皮下注射劑型不僅有助于提升藥物的市場競爭力，還能有效延長藥物專利保護(hù)期。以羅氏為例，其通過皮下注射替代靜脈注射的策略，成功推出了利妥昔單抗和透明質(zhì)酸酶的組合物（利妥昔Hycela），這一產(chǎn)品已將專利保護(hù)期延長至2030年。此外，曲妥珠單抗的皮下注射劑Herceptin Hylecta及曲妥珠+帕妥珠復(fù)方皮下制劑Phesgo也取得了顯著的市場表現(xiàn)。

從歷史發(fā)展來看，PD-1從靜脈注射向皮下注射的轉(zhuǎn)變是必然的。隨著K藥和O藥專利到期日的臨近，默沙東和百時美施貴寶必將在全球市場中展開激烈爭奪。

2021年，康寧杰瑞的皮下注射PD-L1單抗恩沃利單抗在國內(nèi)獲得批準(zhǔn)上市，盡管該產(chǎn)品在市場推廣方面表現(xiàn)一般，但2024年上半年的銷售收入僅為9060萬元，同比下降22.54%。

相較之下，無論是適應(yīng)癥數(shù)量還是商業(yè)化能力，康寧杰瑞與跨國藥企相比仍有明顯差距。在跨國藥企陣營中，羅氏的阿替利珠單抗皮下注射劑已獲批準(zhǔn)上市，預(yù)計(jì)2024年底，O藥也將成為全球首款獲批的皮下注射PD-1單抗。

在被K藥長期壓制的背景下，BMS在O藥皮下制劑的推進(jìn)方面終于實(shí)現(xiàn)了超越，首次超越K藥一個身位。

此外，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、君實(shí)生物等PD-(L)1相關(guān)企業(yè)也在積極布局這一市場。從這一趨勢來看，PD-1皮下注射劑的競爭已逐漸擴(kuò)展至全球范圍。

隨著K藥的皮下制劑申請上市被Halozyme等企業(yè)發(fā)起的專利訴訟所威脅，時間窗口的重要性更加凸顯。

二、K藥被狙擊

在PD-1生物類似藥的專利爭奪戰(zhàn)中，BMS和小野制藥等企業(yè)占據(jù)了絕對優(yōu)勢。盡管默沙東經(jīng)過多次抗?fàn)帲仓荒軣o奈地接受部分提成。

但在皮下注射劑領(lǐng)域，出現(xiàn)了新的競爭格局。

這要從一種關(guān)鍵物質(zhì)透明質(zhì)酸酶說起。

皮下注射制劑研發(fā)的主要難點(diǎn)在于給藥體積的限制所導(dǎo)致的挑戰(zhàn)，需要綜合考慮注射速度、注射部位、個體患者的敏感性（如疼痛感受能力）等多個因素。而治療性抗體與透明質(zhì)酸酶復(fù)方制劑則解決了高濃度制劑難以研發(fā)的難題。

簡單來說，透明質(zhì)酸酶不僅能夠顯著增加皮下注射的最大劑量，而且可以通過局部注射的方式對透明質(zhì)酸進(jìn)行水解，從而降低細(xì)胞間質(zhì)的粘性，實(shí)現(xiàn)更順利的給藥。

目前，已有數(shù)十款含有透明質(zhì)酸酶的生物制劑已獲批準(zhǔn)上市，其中不少產(chǎn)品因采用皮下注射方式而加速了銷量的放量，例如達(dá)雷妥尤單抗。

Halozyme 可以說是皮下注射領(lǐng)域里的“神藥”，其在20年前就已研發(fā)出透明質(zhì)酸酶技術(shù)。與多家大型制藥公司合作，并成功推動了多個產(chǎn)品的上市，包括羅氏、強(qiáng)生、BMS 等公司的產(chǎn)品，如阿替利珠單抗皮下注射版、達(dá)雷妥尤單抗皮下注射版、利妥昔單抗皮下注射版、艾加莫德皮下注射版以及最近上市的O藥皮下注射版。

Halozyme 通過特許權(quán)使用費(fèi)獲得了巨額收入，營收從2021年的1億美元增長至2024年的10億美元。

據(jù) Halozyme 和強(qiáng)生的表述，皮下注射劑型加速了達(dá)雷妥尤單抗的放量。強(qiáng)生在2022年的一場電話會議上表示，在美國和歐洲市場，達(dá)雷妥尤單抗從靜脈注射轉(zhuǎn)向皮下注射的轉(zhuǎn)化率分別為85%和80%。

然而，默沙東采取了不同的策略。與大多數(shù)公司采用 Halozyme 的透明質(zhì)酸酶不同，默沙東在2020年與韓國公司 Alteogen 合作，將后者研發(fā)的重組透明質(zhì)酸酶 ALT-B4 整合到 K 藥的注射配方中。

Alteogen 的透明質(zhì)酸酶 ALT-B4 是在野生型基礎(chǔ)上進(jìn)行了改造，以提高其酶活性和熱力學(xué)穩(wěn)定性，并采用了 CHO 細(xì)胞進(jìn)行表達(dá)。這一技術(shù)改進(jìn)支持了 K 藥從靜脈輸液向皮下注射的轉(zhuǎn)變，并延長注射周期至每6周一次。

最近，Halozyme 推出了工程化改造修飾的新型透明質(zhì)酸酶 Mdase。Halozyme 表稱，Mdase 的專利組合涵蓋了酶的結(jié)構(gòu)、藥物遞送應(yīng)用等多個領(lǐng)域，其歐洲專利保護(hù)期限延長至2032年，美國專利保護(hù)期限延長至2034年。

最核心的是，Halozyme認(rèn)為其他開發(fā)改良透明質(zhì)酸酶的公司，都將面臨專利糾紛，并已向默沙東發(fā)起挑戰(zhàn)行動。

又一個如O藥PD-1般的重量級專利。

為此，默沙東公司已向美國專利商標(biāo)局提交了申請，旨在對七項(xiàng)Mdase專利進(jìn)行行政審查，質(zhì)疑其專利的合理性及覆蓋范圍。該機(jī)構(gòu)將在6月前做出是否受理此案的決定。

不過，Halozyme認(rèn)為該案件將難以取得積極結(jié)果，因?yàn)槠鋵＠皇苣硸|質(zhì)疑的影響。

三、三種結(jié)局與一個警示

基于對自身專利的信心，Halozyme提出了和解條件，要求默沙東按照"里程碑+特許權(quán)使用費(fèi)"模式進(jìn)行合作，費(fèi)率區(qū)間為3%-7%。

Halozyme認(rèn)為這一費(fèi)率區(qū)間具有充分合理性。否則，其將尋求提起訴訟，禁止默沙東在皮下注射版本K藥的銷售范圍內(nèi)使用其專利。

對Halozyme來說，K藥無疑是一個比達(dá)雷妥尤單抗還要重量級的藥物。

按照2024年其295億美元銷售額計(jì)算，即使皮下注射版K藥僅占據(jù)30%的市場份額，Halozyme仍有可能獲得可觀分成；若能實(shí)現(xiàn)達(dá)雷妥尤單抗般80%的皮下市場份額，其回報(bào)將更加豐厚。

因此，這無疑是必須優(yōu)先打擊的目標(biāo)。

在O藥領(lǐng)先一步的情況下，皮下劑型能否挽救藥王于危急時刻，將很大程度上取決于這場專利糾紛的最終走向。

而這場博弈可能有三種結(jié)局：

默沙東可能妥協(xié)，同意HALOZyme提出的分成要求，或者雙方可能進(jìn)一步協(xié)調(diào)銷售分成。對默沙東來說，這能夠避免市場準(zhǔn)入風(fēng)險；

默沙東若硬剛，美國專利商標(biāo)局可能受理默沙東的專利申請，雙方可能陷入漫長的訴訟拉鋸戰(zhàn)，參考默沙東與BMS的PD-1專利糾紛案例，耗時多年，這可能會影響K藥皮下制劑的上市；

默沙東若成功，ALT-B4可能采用差異化技術(shù)序列，且未在HALOZyme的專利保護(hù)范圍內(nèi)。如果默沙東能夠證明技術(shù)獨(dú)立性，可能打破封鎖，但這也可能影響K藥皮下制劑的上市節(jié)奏；

藥王的王冠，不僅在于療效，還在于……

無論博弈結(jié)果如何，K藥的處境再次揭示了創(chuàng)新藥生存的法則：適應(yīng)癥拓展是根基，劑型優(yōu)化是護(hù)城河，而專利布局則需要全面考慮，未雨綢繆。

從癌癥治療逐漸向慢性病管理轉(zhuǎn)型的大趨勢來看，皮下制劑的爭奪正在成為各藥企爭奪的焦點(diǎn)。

在技術(shù)卡位的較量中，繞開競爭對手的策略可能需要付出更高的代價。

當(dāng)然，技術(shù)過硬的藥企則無需擔(dān)心這些挑戰(zhàn)，因?yàn)樗鼈兡軌蛘紦?jù)先機(jī)。

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